Come cambia la cura del cancro al seno

SE C'E' un mese emblematico per la lotta al tumore al seno, è senza dubbio ottobre. Un'occasione per fare il punto sulle novità che stanno cambiando il modo di curare la neoplasia che più di ogni altra colpisce la popolazione femminile.

La rivoluzione degli inibitori delle CDK 4/6. Una nuova classe di farmaci a bersaglio molecolare sembra destinata a rivoluzionare il trattamento del tumore al seno nei prossimi anni. Sono gli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4 e 6, due proteine che aumentano la velocità con cui le cellule tumorali del seno crescono e si dividono. Bloccare la loro azione sembra essere una via molto promettente per rallentare la progressione della malattia. Fino ad ora tre molecole sono state sperimentate, e con ottimi risultati: palbociclib (già approvato negli Usa, in Italia disponibile ancora solo per uso compassionevole), ribociclib e abemaciclib.

Gli inibitori delle CDK 4/6 per la malattia avanzata. Proprio su una di queste molecole, il ribociclib, è stato appena presentato un importante studio clinico – il Monaleesa-2 – al Congresso europeo di oncologia (Esmo). Si tratta di uno studio registativo di fase tre, guidato da Gabriel N. Hortobagyi dell'MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas e condotto su oltre 600 donne in post menopausa con tumore al seno metastatico ormono-responsivo. In Italia sono stati coinvolti nella sperimentazione 21 centri, per un totale di 32 pazienti. La ricerca ha valutato l'efficacia del ribociclib (in compresse) in associazione con il letrozolo, uno standard di cura appartenente alla classe degli inibitori della aromatasi. Le donne, che non avevano ricevuto alcuna precedente terapia specifica per la fase avanzata, sono state divise in due gruppi: metà ha assunto la terapia sperimentale, l'altra metà ha seguito la monoterapia con il solo letrozolo (più un placebo).

I risultati. Veniamo ai risultati: nel primo gruppo è stato osservato un aumento significativo del periodo libero dalla progressione della malattia: del 44% rispetto al solo letrozolo. A 15 mesi dall'inizio della terapia sperimentale, infatti, il 58% delle pazienti era ancora in trattamento e non aveva avuto una ripresa della malattia. Nel braccio trattato con il solo letrozolo, invece, c'è stata una ripresa della malattia dopo 14,7 mesi, in media. Non solo: in circa la metà delle pazienti con metastasi epatiche e polmonari misurabili, la terapia combinata ha portato a una riduzione media del 30% delle dimensioni delle lesioni.

Effetti collaterali. L'effetto collaterale più importante è stato un leggero calo dei globuli bianchi, che non ha quasi mai portato a infezioni. Dal momento che il ribociclib non compromette il midollo osseo, il livello dei globuli bianchi si ripristina velocemente, non appena si interrompe la terapia. “I risultati dello studio Monaleesa-2 dimostrano che la combinazione di ribociclib più letrozolo rappresenta un significativo passo avanti nella gestione del carcinoma mammario metastatico ormono-responsivo e che, se approvata, potrà diventare un’importante nuova opzione terapeutica a disposizione di queste pazienti” ha commentato Hortobagyi. Proprio per il notevole prolungamento della sopravvivenza libera da progressione e dell’entità dei benefici clinici osservati con ribociclib, l’analisi è stata interrotta all’inizio di maggio 2016. Attualmente è in corso un follow-up volto alla valutazione della sopravvivenza globale. Sono altri due studi sul riboclibib, per testare altre combinazioni su uomini e donne sia in post menopausa (Monaleesa-3, in associazione con il fulvestrant) che in pre-menopausa (Monaleesa-7, in associazione a terapia endocrina e goserelin). In Italia le donne con tumore al seno metastatico ormono-responsivo potranno accedere al farmaco all'interno delle sperimentazioni, rivolgendosi ai maggiori poli oncologici.

Gli inibitori. Ma cerchiamo di capire che cosa sono gli inibitori delle CDK 4/6 per la fase iniziale. Si tratta di inibitori che sembrano essere promettenti anche per chi ha un tumore al seno ormono-responsivo ai primi stadi. Lo indicano i risultati di un altro studio clinico (NeoMONARCH), sempre presentato all'Esmo e condotto dall'Università della California di Los Angeles. In questo caso è stato testato l’abemaciclib. Sono state arruolare circa 170 pazienti: un terzo ha ricevuto la terapia ormonale standard con anastrozolo (un altro farmaco della classe degli inibitore dell'aromatasi), un terzo ha ricevuto l'inibitore delle CDK 4-6 abemaciclib e un altro terzo ha ricevuto la terapia combinata con abemaciclib e anastrozolo.

Il nuovo farmaco. “Non solo il nuovo farmaco è risultato efficace, ma la combinazione ha ridotto in modo strabiliante l'indice proliferativo del tumore, portandolo quasi a zero” commenta Giuseppe Curigliano, oncologo della Divisione terapie innovative dell’Istituto europeo di oncologia di Milano. “Questo studio, insieme ad altri 2 studi con palbociclib e ribociclib nel setting preoperatorio, costituiscono un razionale per l’utilizzo degli inibitori di CKK 4-6 come terapia precauzionale nel tumore mammario. Nel futuro vedremo sicuramente una forte presenza di questa classe di farmaci, perché rappresenta una valida alternativa alla chemioterapia per le donne con tumore ormono-responsivo e malattia viscerale e sono molto ben tollerati: non fanno perdere i capelli e non inducono la nausea, per citare due degli effetti avversi più temuti dalle pazienti”.

Tumori al seno ormono-responsivi con metastasi ossee. Per le donne che presentano metastasi ossee, risultati promettenti sono emersi dallo studio clinico Falcon condotto da Matthew Ellis del Lester and Sue Smith Breast Center, Baylor College of Medicine di Houston (Texas, Usa), che ha indagato il fulvestrant, un degradatore del recettore ormonale. Circa 460 donne con un tumore localmente avanzato non operabile o metastatico sono state divise in due bracci: metà è stata trattata con fulvestrant (iniezioni intramuscolari), l'altra metà con anastrozolo (un inibitore dell'aromatasi). I dati mostrano che, per chi presentava metastasi ossee, si è avuto un netto aumento della sopravvivenza media: 22 mesi rispetto a 13,8, a fronte di effetti collaterali simili (dolori alle articolazioni e vampate, soprattutto).

Contro il meccanismo di resistenza. In studio ci sono poi diversi farmaci che tentano di aggirare l'insorgenza della resistenza alla terapia endocrina. Si conoscono almeno quattro diversi meccanismi per cui, ad un certo punto della terapia, insorge una resistenza, cioè il farmaco non funziona più, il tumore riprende a svilupparsi e si hanno recidive. Un esempio per tutti: può accadere che il recettore per gli estrogeni (una proteina della cellula tumorale che, come una sorta di gancio, si lega agli ormoni femminili) si modifichi a causa di una mutazione. La mutazione Esr1 è causa di questo difetto nel gancio che lega agli inibitori del recettore. Si stanno quindi cercando farmaci che possano riconoscerlo e bloccarlo anche se modificato. Sono molte le molecole in studio che si stanno rivelando promettenti. Mostrano, però, effetti collaterali particolari, come la comparsa di afte.

Per i tumori Her 2 positivi e triplo negativi con mutazioni Brca. Interessanti novità ci sono anche per chi ha un tumore al seno Her 2 positivo. In particolare, un nuovo farmaco (tucatinib, Ont-380) sembra dare risultati interessanti per le metastasi cerebrali, un campo in cui la ricerca finora ha prodotto pochissimo. La sperimentazione è stata avviata anche in Italia, presso i principali centri oncologici. Per i tumori Her 2-positivi, sempre in fase avanzata, è poi in studio il neratinib, un nuovo farmaco a bersaglio molecolare simile al lapatinib. Per le donne che presentano una mutazione nei geni Brca e hanno un tumore triplo negativo si testa invece la lurbinectedina, una nuova chemioterapia specifica per chi presenta la mutazione: nello studio sperimentale (presentato sempre al congresso dell'Esmo), la risposta è arrivata al 60%, una percentuale significativamente migliore di quella che normalmente si ottiene con le chemioterapie tradizionali.

Chemioterapia: “dose dense” e test genomici. Nell'ambito delle chemioterapie non sono tanto i farmaci a cambiare, quanto il modo di somministrarli e di selezionare le donne a cui darli. Si è visto, infatti, che la somministrazione ravvicinata – ogni due settimane, invece che ogni tre – chiamata chemioterapia intensa o dose-dense, aumenta significativamente la sopravvivenza a cinque anni. Lo studio che ha fatto da apripista è stato condotto dal Gruppo Italiano Mammella e pubblicato su The Lancet: “Il trattamento dura di meno, ma è più intensivo” spiega Michelino De Laurentiis, direttore dell'Unità Operativa Complessa di Oncologia Senologica dell'Istituto nazionale tumori “Fondazione Pascale” di Napoli, tra gli autori dello studio: “Si è visto che questo schema porta dei vantaggi soprattutto in alcuni sottotipi di tumore al seno, come il triplo negativo o in altre condizioni di rischio più elevato”. Tornando, invece, alle donne con tumore al seno ormono-responsivo, si va sempre più consolidando l'importanza dei test genomici: analisi che vengono eseguite sul tumore (dopo l'intervento) e che indicano se la paziente ha bisogno della chemioterapia o se ne potrà fare a meno.

La speranza dell'immunoterapia. Per il tumore al seno non è ancora giunta l'era dell'immunoterapia, come invece è accaduto per il melanoma e per il tumore del polmone. “Al momento si stanno sperimentando farmaci immunoterapici, come gli inibitori del sistema Pd1, che tolgono il freno al sistema immunitario e lo potenziano contro le cellule tumorali” spiega ancora De Laurentiis, coordinatore, in Italia, delle più importanti sperimentazioni nel campo dell'immunoterapia per il cancro al seno: “Gli studi riguardano soprattutto i tumori al seno triplo negativi – con immunoterapici somministrati sia da soli sia in combinazione con la chemioterapia – e i tumori Her 2 positivi, in combinazione con i farmaci a bersaglio molecolare”.

L'arrivo dei biosimilari. “Tra le novità più importanti vi è anche la conferma definitiva che i biosimilari sono delle valide alternative del farmaco biologico originale” conclude Curigliano: “Questo porterà diversi vantaggi, primo tra tutti un risparmio di circa il 30%, secondo le stime di farmaco-economia. Ma i biosimilari saranno anche un propulsore all'innovazione per le aziende farmaceutiche, che si vedranno costrette a investire per produrre farmaci migliori. I dubbi sull'utilizzo di questi farmaci riguardano la necessità di garantire una adeguata farmacovigilanza: i medici avranno una grande responsabilità e dovranno segnalare ogni reazione per garantire un controllo di qualità”.