Colesterolo, per farlo scendere basta silenziare un gene

“Guardate quanto è bella questa molecola: è la struttura cristallina di un RNA interferente”. Victor Koteliansky parla a una platea gremita di giovani ricercatori. È a Milano, ospite dei seminari dello Human Technopole, per raccontare una delle storie scientifiche che stanno rivoluzionando (e non lo dice solo lui) la medicina. È partito dall’Institute of Protein Research della Russian Academy of Sciences di Pushchino – considerato un tempio della biologia molecolare e cellulare, della biochimica e dello studio della struttura delle proteine –per approdare al mondo biotech, passando per l’Institut Curie di Parigi e il Massachusetts Institute of Technology di Boston.

L’avventura di Koteliansky

Koteliansky guarda quella molecola sia con gli occhi dello scienziato sia con quelli di chi ha deciso di investirci. Parliamo, appunto, di terapie basate sugli RNA interferenti (siRNA): molecole artificiali che possono essere costruite per “silenziare” geni. E quindi, in linea di principio, per trattare una miriade di malattie. A oggi siamo a sette farmaci messi a punto con questa tecnologia, di cui sei approvati anche in Europa, cinque in Italia. Il primo tra questi contro il colesterolo, inclisiran, l’ha co-inventato proprio Kotelianski. Ma procediamo con ordine.

Era il 2006, quando Andrew Fire e Craig Mello ricevevano il Nobel per la scoperta dei meccanismi dell’RNA interferente, fondamentale per comprendere come venga regolata l’espressione dei geni nelle cellule. Banalizzando, nel nostro organismo queste molecole di RNA sono in grado di distruggere le istruzioni genetiche prima che vengano tradotte in proteine. Il passaggio successivo è stato sintetizzare i siRNA in laboratorio: “Si tratta di una nuova classe di farmaci biologici”, dice lo scienziato-imprenditore.

"Il vantaggio è che si basano su una progettazione standardizzata, realizzata con un algoritmo. I classici farmaci biologici hanno bisogno di molta chimica e di un procedimento complesso: occorrono tra i sette e gli otto anni, investimenti da almeno un miliardo di dollari, e la probabilità di successo è solo del 7 per cento. Con i siRNA, invece, la probabilità di successo è intorno al 70 per cento. In teoria, inoltre, “questi ragazzi” funzionano per ogni gene: se la causa di una malattia dipende da una proteina che puoi inibire, allora puoi arrivare a un farmaco candidato in appena due anni”.

La durata d’azione

Questo spiega perché le aziende farmaceutiche ci stanno puntando e all’orizzonte si vedono già altre sei terapie basate sui siRNA. Un ulteriore aspetto, poi, è che hanno una lunga durata d’azione: alcune si iniettano sottocute solo una volta ogni sei mesi. Ma c’è un problema. I siRNA, per funzionare, devono essere portati dentro le cellule giuste. “È la sfida più grande – concorda lo studioso – . Siamo riusciti a veicolarli nel fegato, che è un organo coinvolto in numerose patologie. Un altro organo per il quale le sperimentazioni stanno dando buoni risultati è il cervello, anche se la somministrazione non è altrettanto elegante, dato che avviene con un’iniezione intratecale. Il terzo ambito è quello dei muscoli e del cuore. Ma, in una decina di anni, saremo in grado di veicolare i siRNA in ogni tipo di cellula”.

La parola rivoluzione? Inflazionata

Il meccanismo d’azione di queste molecole è definito e ora l’attenzione è per l’applicazione clinica, a cui Koteliansky punta con la sua biotech, nota come Soufflé Therapeutics (perché – scherza – a uno dei co-fondatori, Robert Langer del Mit, piace molto il soufflé). “La parola rivoluzione è inflazionata, ma non è un’esagerazione ed è solo questione di tempo per arrivare a “colpire” ogni gene noto”, conferma Stefano Gustincich, direttore del Centro di Genomica clinica e computazionale presso l’Istituto Italiano di Tecnologia di Aosta, anche lui fondatore di una start-up. Una svolta che succede ora – spiega – perché è stato scoperto uno zoo di molecole a RNA e sono state messe a punto tecnologie per direzionare la loro funzione biologica.

"Scrivere le sequenze è facilissimo e si fa in una mezz’ora: è quindi possibile inibire una proteina sbagliata o aumentare l’espressione di un’altra proteina che non viene prodotta a sufficienza. La sfida, in futuro, sarà a livello del sistema sanitario”. Una stessa malattia, infatti, può dipendere da decine di mutazioni diverse in pazienti diversi e già oggi ci sono esempi di creazione di farmaci a RNA unico per un singolo paziente.

Terapie costose

Ma come si fa a rendere tutto questo economicamente sostenibile? “C’è la necessità – risponde Gustincich – di mettere insieme il sequenziamento del genoma come diagnostica e la sintesi ad hoc di molecole di RNA terapeutiche e personalizzate. Oggi questi trattamenti costano molto, anche un milione di euro l’anno. Bisogna cambiare strategia”. Quello diretto da Gustincich è uno dei progetti afferenti al Centro Nazionale RNA e Terapia Genica, nato su proposta dell’Università di Padova e finanziato dall’Ue con 320 milioni di euro: un hub che riunisce 44 organizzazioni tra università, istituti e aziende.

"Dobbiamo avvicinare il mondo accademico alla tecnologia dell’RNA, su cui si baserà la medicina dell’immediato futuro”, sottolinea Marino Zerial, direttore di Human Technopole. “Le scoperte della biologia molecolare non sono finite: conosciamo solo dei frammenti del puzzle. E veicolare gli RNA nelle cellule giuste è un problema che richiede competenze diverse tra fisiologia, biologia e chimica e che si distribuiscono tra mondo accademico e industria. Per trovare la soluzione l’unico modo è unire le forze”.