Leucemia linfoblastica, con l’immunoterapia guarigione fino all’80% dei casi

L’immunoterapia, “quarta gamba” delle cure oncologiche, segna un altro colpo a suo favore. E lo fa in una patologia che interessa soprattutto bambini ed adolescenti ma non risparmia certo gli adulti e gli anziani, ovvero la leucemia linfoblastica acuta.

Come? Grazie ad una sorta di “ponte” che riunisce in un abbraccio le cellule leucemiche capaci di esprimere un particolare “segnalatore”, l’antigene CD19, con i linfociti T che esprimono la molecola CD3. Risultato: le cellule difensive del paziente, ovvero gli stessi linfociti T riescono a portare acanti l’eliminazione delle unità maligne in modo estremamente preciso e selettivo, con maggior efficacia e minori effetti collaterali sull’organismo.

Grazie a questo passo avanti legato alla disponibilità di un anticorpo, blinatumomab (oggi disponibile già in prima linea per gli adulti con questa malattia) e ad altri progressi attualmente guariscono con le terapie di prima linea più di otto pazienti su dieci che si ammalano della patologia.

Forme diverse per terapie mirate

“La leucemia linfoblastica acuta nasce dalla trasformazione neoplastica dei linfociti, una sottopopolazione dei globuli bianchi – spiega Franco Locatelli, Direttore del Dipartimento di Onco-Ematologia, Terapia Cellulare e Genica, IRCCS Ospedale Bambino Gesù, Roma e professore Ordinario di Pediatria, Università Cattolica Sacro Cuore di Roma –. Causa una produzione incontrollata di cellule immature, chiamate linfoblasti, che portano a una riduzione delle cellule ematologiche normali (globuli rossi, piastrine o dell’emoglobina) e frequentemente un ingrossamento del fegato, della milza e dei linfonodi”.

Le diverse patologie

Ovviamente queste patologie non sono tutte uguali. Stando alla classificazione dell’OMS basata sulla morfologia e il profilo citogenico dei linfoblasti da cui derivano le cellule leucemiche esiste una forma a linfociti B, la più rappresentativa con l’80% dei casi, origina da progenitori dei linfociti B che producono anticorpi. La quota restante è originata da progenitori dei linfociti T che combattono virus e batteri. Circa il 25% della patologia a precursori B è caratterizzata dalla presenza del cromosoma Philadelphia (Ph+) tipico dell’età più avanzata, più aggressiva e a prognosi meno favorevole. Il restante 75% di leucemia linfatica acuta a precursori B non presenta il cromosoma Philadelphia (Ph-).

Oltre la chemioterapia nei bambini

A confermare il valore dell’approccio dell’immunoterapia nell’insegnare al sistema immunitario ad attaccare la leucemia linfoblastica acuta ad alto rischio e di utilizzarlo come alleato per contrastare la patologia leucemica nei bambini e negli adolescenti è possibile concorrono ora i i risultati emersi dello studio AIEOP-BFM ALL 2017.

La sperimentazione intenazionale ha preso in esame pazienti ad alto rischio di ricaduta mettendo a confronto due cicli di chemioterapia ad alta intensità con due cicli di immunoterapia. I risultati ottenuti hanno permesso di giungere alla solida conclusione che questa strategia può quasi dimezzare il numero delle recidive e ridurre significativamente gli effetti collaterali gravi della chemioterapia intensiva. I dati emersi nella ricerca sono pubblicati sul New England Journal of Medicine.

I pazienti pediatrici

Lo studio apre nuove prospettive per i pazienti pediatrici con una forma di leucemia particolarmente difficile da trattare e maggiormente esposta al rischio di ricaduta. In questi pazienti la necessità di prevenire la recidiva ha finora richiesto il ricorso a regimi chemioterapici particolarmente intensivi, che possono determinare effetti collaterali gravi e, in alcuni casi, anche letali. Gli schemi di chemioterapia intensiva consentono oggi di ottenere una guarigione a lungo termine in circa il 90% dei bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta. Tuttavia, circa un paziente su cinque rientra in una specifica categoria, denominata ad alto rischio perché presenta una probabilità più elevata di recidiva.

Nello studio AIEOP-BFM ALL 2017 i ricercatori hanno valutato proprio, in questa categoria di bambini, la possibilità di sostituire una parte della chemioterapia più aggressiva con un trattamento immunoterapico mirato, utilizzando blinatumomab. Andrea Biondi, direttore scientifico della Fondazione Tettamanti e principal investigator per l’Italia dello studio AIEOP-BFM ALL 2017,commenta: “l’obiettivo di questo importante studio, a cui hanno partecipato oltre cento centri di ricerca di otto paesi europei ed extraeuropei, era tentare di migliorare ulteriormente le probabilità di guarigione, riducendo per quanto possibile la tossicità delle cure sui bambini e il loro impatto sulle famiglie.

Per arrivare a questi risultati è stato fondamentale il lavoro di alto profilo cooperativo svolto, nell’ambito dello studio internazionale, da parte dei centri della rete AIEOP, coordinati per l’area “leucemia linfoblastica acuta” da oltre trent’anni dalla Clinica Pediatrica di Monza (Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori di Monza, Università di Milano-Bicocca) e sostenuti dal Centro di ricerca Tettamanti che, grazie al fondamentale aiuto fornito dalla Fondazione Maria Letizia Verga di Monza, ha potuto sviluppare analisi e trattamenti sempre più precisi e mirati, studi biologici e profilazioni genetiche di alta complessità e valore prognostico, mettendoli a disposizione di tutti i bambini in Italia affetti da leucemia linfoblastica acuta”.

I risultati della sperimentazione pubblicati sul NEJM rafforzano la prospettiva di integrare l’immunoterapia sempre più precocemente ed efficacemente nel percorso terapeutico della leucemia linfoblastica acuta pediatrica. L’obiettivo non è soltanto aumentare le possibilità di guarigione, ma anche limitare le conseguenze immediate e a lungo termine dei trattamenti più aggressivi, attraverso strategie maggiormente selettive e meglio tollerate.

L’approccio nell’adulto

La strategia terapeutica standard è la chemioterapia, con tipo di farmaco e dosi definiti in base al paziente. Purtroppo circa il 5-10% dei pazienti adulti non risponde alla chemioterapia (leucemia refrattaria), e un ulteriore 30-60% dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta andrà incontro a ricaduta dopo aver inizialmente risposto al trattamento. Nei pazienti pediatrici e nei pazienti più ‘difficili’ (ad alto rischio, che non rispondono alla chemioterapia di induzione o che vanno incontro a recidiva poco dopo il trattamento) il trattamento d’elezione è il trapianto di cellule staminali emopoietiche sane, che sostituiscono le cellule malate del midollo e che daranno origine a cellule del sangue del tutto normali. In genere si predilige il trapianto allogenico (da donatore diverso dal paziente) di cellule staminali che devono provenire da un familiare compatibile o da un donatore non consanguineo ad alta affinità.

Obiettivo: remissione completa

Lo scopo della cura è la remissione completa (RC). La remissione avviene quando non ci sono più evidenze di patologia e sia l’emocromo che le cellule del midollo osseo del paziente ritornano nella norma. Nell’ambito delle terapie oggi disponibili, sta assumendo un ruolo sempre più preponderante l’immunoterapia con l’utilizzo di blinatumomab, che attualmente ha ricevuto l’ammissione alla rimborsabilità in prima linea di trattamento nei pazienti adulti con patologia a linfociti B Ph- di nuova diagnosi.

Il farmaco

Con l’utilizzo precoce del farmaco si punta a permettere ad un numero sempre maggiore di pazienti con malattia da precursori delle cellule B di arrivare a una situazione di remissione completa, nella quale la malattia è di fatto non rilevabile con gli strumenti tradizionali, e di mantenerla nel tempo. Conclude Sabina Chiaretti, Professoressa Associata Dipartimento di Medicina Traslazionale e Precisione, Università La Sapienza di Roma: “blinatumomab è il giusto completamento di questo lungo iter di avanzamento della ricerca; grazie al meccanismo d’azione immunoterapico che di fatto potenzia i linfociti T, consente di integrare l’immunoterapia più precocemente nel percorso di cura arrivando a tassi di sopravvivenza superiori all’80% -”.