Tumori, quando la cellula non vuole morire

IL GENE identificato sul cromosoma 18 non è collegato ad altri oncogeni noti ma potrebbe essere importante nell'origine dei tumori delle cellule B del sangue: Così si concludeva, nel 1984, lo studio con cui Carlo Croce, attuale direttore dell'Institute of Genetics dello University of Ohio Comprehensive Cancer Center, descriveva per la prima volta su Science il gene BCL2. Croce non poteva sapere, un quel momento, quanto la sua scoperta sarebbe stata importante, ben al di là dell'identificazione di un altro gene anomalo in alcuni tumori. Negli anni seguenti, e ancora di più oggi, con l'approvazione del venetoclax, il primo farmaco diretto specificamente contro di esso, il ruolo cruciale di BCL2 si è fatto sempre più chiaro, e ha dato sostanza a un fenomeno che dipende in misura determinante da esso e del tutto ignoto fino a qualche anno fa: l'apoptosi, ovvero la morte cellulare programmata. Di che cosa si tratti, esattamente, e perché da essa dipenda in gran parte la formazione e, soprattutto, il mantenimento in vita delle cellule tumorali lo spiega Paolo Ghia, un ricercatore che all’apoptosi ha dedicato gli ultimi vent'anni di studi, a cominciare dalla sua tesi di laurea nel 1990, proprio sull'allora oscuro BCL2. LEGGI Leucemia linfatica cronica, sopravvivenza più lunga grazie alla target therapy Ghia ha preso parte in prima persona alle sperimentazioni che hanno portato al via libera al venetoclax e oggi dirige l'Unità di ricerca sulle neoplasie linfoidi B della Divisione di oncologia molecolare dell’Istituto San Raffaele di Milano: "Le cellule devono morire, per assicurare un corretto equilibrio di tutto l'organismo, e lo fanno in due modi. Il primo, la necrosi, è un fenomeno per così dire passivo. Il secondo, l'apoptosi appunto, è al contrario un processo attivo, fisiologico, innescato dall'accensione di geni specifici e portato avanti secondo tappe fisse e conosciute, almeno a grandi linee". Si parla di necrosi quando la cellula viene danneggiata irrimediabilmente, per esempio dalla carenza di nutrimento o ossigeno. L'apoptosi, invece è un meccanismo di difesa che si attiva quando la cellula subisce alterazioni a carico del proprio Dna, per esempio a causa di farmaci, radiazioni o infezioni: in quelle condizioni, la cosa migliore che la cellula può fare è morire spontaneamente, in modo da non costituire un pericolo per l'organismo, attivando i geni della via del suicidio cellulare. LEGGI Leucemia, l'Europa dà il via libera al primo farmaco E uno di questi geni, forse il più importante, è, manco a dirlo, quello scoperto da Carlo Croce: BCL2, che nelle cellule normali agisce come un regolatore negativo, cioè come un freno all’apoptosi, perché quest’ultima deve intervenire soltanto quando ve ne sia la reale necessità. Ma nelle cellule tumorali quasi nulla è normale, neppure BCL2: talvolta è iperespresso per colpa di passaggi di geni da un cromosoma a un altro (traslocazioni), oppure a causa di stimoli che arrivano dall’esterno della cellula, ossia dal microambiente. Il risultato è che la cellula maligna non riesce ad attivare la morte programmata, e questo è un vero guaio. "Lo è - spiega Ghia - da due punti di vista. Il primo è quello più intuitivo, ma tutto sommato meno importante: in certi tumori le cellule tendono a proliferare vorticosamente e il tumore cresce incontrollato. Il secondo riguarda i tumori in cui le cellule - comunque neoplastiche - proliferano meno, quasi normalmente. Anche loro, a un certo punto, devono morire, perché se non lo fanno vanno a costituire una massa critica che prima o poi dà un tumore vero e proprio, soprattutto nel sangue, ma non solo". Quest'ultima è la modalità più frequente negli anziani, che hanno cellule malate che crescono non troppo in fretta ma che ormai, con l'allungamento della vita media, fanno in tempo a dare origine a un tumore vero e proprio. Per questo l'apoptosi è un fenomeno così importante nel cancro, che è una malattia dell'invecchiamento. Dal momento in cui si è compreso il ruolo dell'apoptosi nella proliferazione neoplastica ci sono stati molti tentativi di attivare la morte cellulare programmata a comando, utilizzando i farmaci; si è pensato, per esempio, di agire su interi complessi di proteine (proteasomi) coinvolte, così come su geni e proteine sicuramente coinvolti, ma finora non si era mai riusciti ad attivare in modo così massiccio la macchina apoptotica. Si è arrivati a questo risultato puntando tutto su BCL2, e i risultati sono più che incoraggianti, non solo perché confermano il ruolo di questo gene nell'apoptosi, di assoluta importanza, ma anche da un punto di vista più generale. Chiarisce infatti l'ematologo: "L'efficacia di tale approccio dimostra che l'apoptosi può essere un obiettivo terapeutico fondamentale soprattutto nei tumori più diffusi, quelli che si manifestano dopo una certa età, e che la sua attivazione potrebbe portare a risultati inattesi. Non a caso noi stiamo studiando ciò che l'influenza dall'esterno, ossia il microambiente, con un progetto pluriennale finanziato da Airc con il 5x1000, per identificare ulteriori strumenti di intervento tesi a eliminare ciò che non permette al tumore di morire".