Influenza, ecco come il virus “ricabla” le cellule umane

Un’effrazione in cui l’intruso non si limita a rubare, ma riprogramma l’intero impianto della casa per costruire armi e disattivare gli allarmi: è questo, su scala microscopica, l’analogo di ciò che fa il virus dell’influenza A quando infetta un organismo. Come ripetuto più volte dai clinici, si tratta di un patogeno stagionale da non sottovalutare, che fu responsabile della tristemente nota epidemia di spagnola del 1918 e che ancora oggi causa fino a 650mila morti ogni anno: per questo motivo, comprendere le sfumature del suo comportamento nel corpo è di fondamentale importanza, ma purtroppo abbastanza complicato. Per studiare le interazioni tra le proteine virali e quelle umane, infatti, i ricercatori erano costretti a “rompere” la cellula, un po’ come se si stesse smontando un orologio per decifrarne i meccanismi, perdendo in questo modo informazioni sui contatti più fragili inevitabilmente danneggiati durante la rottura. Oggi un gruppo di scienziati dell’Embldi Amburgo e del Leibniz Research Institute for Molecular Pharmacology (Fmp) è riuscito finalmente ad aggirare quest’ostacolo, osservando “da dentro” la cellule umane, senza romperle, il comportamento del virus. Lo raccontano in uno studio pubblicato sulla rivista Nature Microbiology.

Spettroscopia e intelligenza artificiale

Per riuscire nell’impresa, gli autori del lavoro si sono serviti di una versione specializzata dalla cosiddetta spettroscopia di massa a reticolazione (cross-linking mass spectroscopy, Xl-Ms), calibrata appositamente per le cellule infettate. Si tratta di un approccio che permette di “congelare” e identificare i legami tra le proteine esattamente nel qui e ora in cui avvengono nella cellula viva, fornendo al contempo tutte le informazioni spaziali necessarie a comprenderne la struttura. “La Xl-Ms”, spiega Boris Bogdanow, uno degli autori dello studio, “ci permette di catturare le interazioni proteina-proteina direttamente in cellule infette intatte, fornendo al contempo informazioni strutturali su come avvengono queste interazioni: tutto ciò ci dà un’idea dell’interfaccia tra il virus e la cellula umana e ci consente, attraverso la modellazione strutturale, di identificare bersagli d’azione per futuri interventi terapeutici. I dati sperimentali così ottenuti sono stati poi integrati con una versione modificata di AlphaFold, l’algoritmo predittivo per le strutture proteiche di Alphabet (Google). “Il vantaggio chiave di questo approccio”, commenta Jan Kosinski, coordinatore del gruppo che ha condotto la ricerca, “è che ci permette di inserire i dati sperimentali direttamente nella modellazione strutturale, indicando al modello quali parti delle proteine virali e dell’ospite sono vicine tra loro all’interno delle cellule infette. Tutto ciò è stato particolarmente utile per i complessi virus-ospite, notoriamente difficili da prevedere in modo affidabile”.

L’“hackeraggio” dell’emagglutinina

Questa complessa operazione di mappatura ha portato alla luce due strategie di “dirottamento” del virus. La prima riguarda l’emagglutinina, proteina di superficie che il patogeno usa come vera e propria “chiave” per legarsi alle cellule umane ed entrarvi: lo studio ha tracciato il viaggio di questa molecola attraverso il sistema di trasporto interno della cellula, evidenziando come il virus abbia la capacità di sfruttare specifiche proteine umane per “piegare” e modificare l’emagglutinina durante l’infezione. La seconda scoperta riguarda i cosiddetti paraspeckle, piccoli organelli simili a goccioline situati nel nucleo cellulare, privi di membrana e costruiti attorno a filamenti di rna: i ricercatori hanno osservato che l’infezione da influenza A causa la dissoluzione di queste strutture. “Vedere questi minuscoli organelli dissolversi nel nucleo”, ha commentato Iuliia Kotova, prima autrice dello studio, “in ogni linea cellulare e in ogni ceppo influenzale che abbiamo testato ci suggerisce che questo fenomeno potrebbe non essere un effetto collaterale dell’infezione, ma una strategia precisa del virus”. L’ipotesi è che disgregando i paraspeckle il patogeno liberi le proteine in essi contenute a vantaggio della propria riproduzione e ne limiti l’azione protettiva a difesa della cellula.

I possibili sviluppi futuri

Sebbene lo studio si sia concentrato sull’azione di un ceppo del virus “riadattato” in laboratorio, le informazioni raccolte potrebbero essere importanti per trovare nuove strategie di contrasto a virus di potenziale rilevanza pandemica, come l’H5N1 e altri: “Il nostro lavoro”, spiega ancora Kosinski, “suggerisce un nuovo approccio per studiare le interazioni influenza-ospite nel loro contesto nativo, perché rappresenta un’“istantanea” dell’infezione. Nonostante i meccanismi specifici siano molto variabili da virus a virus, siamo convinti che questo approccio sia generale e ampiamente applicabile”.