Scoperto un nuovo tracciante per la Pet: aiuterà a identificare le infiammazioni “nascoste”

L’infiammazione cronica è ormai riconosciuta dalla comunità scientifica come un elemento centrale nello sviluppo e nella progressione delle malattie neurodegenerative, perché agisce come una sorta di “fuoco silenzioso” che danneggia i tessuti nervosi prima ancora che si manifestino i severi sintomi cognitivi o motori associati a questi disturbi. Riuscire a visualizzare e mappare questo processo patologico nel cervello di un paziente vivo, tuttavia, è sempre stata una sfida complessa: oggi, un nuovo studio pubblicato sulla rivista scientifica Pnas, frutto della collaborazione tra il gruppo di ricerca di Valentina Straniero dell’Università Statale di Milano e quello di Michelle L. James dell’Università di Stanford, propone una nuova soluzione tecnica. I ricercatori hanno infatti identificato e validato in sede preclinica un nuovo tracciante per la tomografia a emissione di positroni (Pet), un esame diagnostico per immagini, capace di segnalare l’attivazione pro-infiammatoria delle cellule del sistema immunitario innato con una sensibilità superiore rispetto agli standard attuali.

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Il limite degli attuali standard visivi

Fino a oggi, il marcatore biologico più utilizzato nella ricerca clinica per catturare le immagini della neuroinfiammazione è stato la “proteina traslocatrice a 18 kDa”, nota con l’acronimo Tspo, un bersaglio che però presenta dei limiti metodologici significativi: la sua espressione non è strettamente specifica per la microglia attivata (ossia le principali cellule immunitarie residenti nel cervello) e possiede un margine dinamico ristretto nel differenziare i tessuti sani da quelli malati. Tuto questo si traduce in una ridotta specificità per gli strumenti di indagine, che faticano a distinguere le risposte immunitarie benefiche (di riparazione) da quelle patologiche (maladattive); per superare questo ostacolo, i ricercatori si sono concentrati su un altro bersaglio alternativo, il cosiddetto recettore Gpr84, una proteina recettoriale che presenta un’espressione di base quasi nulla in condizioni fisiologiche normali, ma che subisce una rapida e forte sovraregolazione sulle cellule mieloidi, come macrofagi e microglia, quando queste vengono stimolate da agenti infiammatori.

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Un “faro” molecolare

Il gruppo italo-americano, in particolare, ha sintetizzato e validato un tracciante denominato MGX-110S, radiomarcato con l’isotopo fluoro-18. Ottimizzando il processo di sintesi in laboratorio in soli quattro passaggi (rispetto ai dieci necessari per processi simili in passato), i ricercatori hanno ottenuto una molecola capace di legarsi in modo altamente selettivo e con forte affinità al recettore Gpr84, e di “illuminare” durante la scansione esclusivamente le cellule mieloidi in uno stato pro-infiammatorio, un passaggio chiave in malattie come l’Alzheimer e la sclerosi multipla. “Questo approccio di imaging di nuova generazione apre nuove prospettive per la diagnosi precoce e la stadiazione di molte patologie neurodegenerative, il monitoraggio della risposta a terapie anti-infiammatorie e lo sviluppo di strategie terapeutiche più mirate”, ha commentato Straniero, professoressa di chimica farmaceutica al dipartimento di scienze farmaceutiche dell’ateneo milanese.

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I risultati sui modelli animali

L’efficacia del nuovo tracciante è stata testata in vivo sui topi. Inizialmente, lo studio ha dimostrato la capacità del radiofarmaco di attraversare intatta la barriera emato-encefalica in topi sani; in un secondo momento, la molecola è riuscita a evidenziare con elevata sensibilità l’infiammazione sia a livello cerebrale che sistemico in topi in cui era stata indotta un’infiammazione acuta. Il dato quantitativamente più interessante, tuttavia, è emerso nei test sui topi “5xFAD”, un modello animale geneticamente modificato comunemente utilizzato per simulare lo sviluppo della malattia di Alzheimer. In questi esemplari, la Pet con il tracciante per Gpr84 è riuscita a rilevare l’infiammazione precoce nella corteccia e nell’ippocampo già a 3-4 mesi di età, una fase iniziale in cui la malattia amiloide e la proliferazione infiammatoria stanno appena emergendo. Nello stesso stadio temporale, l’esame condotto in parallelo con il tracciante “convenzionale” non è stato in grado di rilevare differenze significative rispetto ai topi sani, il che indica che il nuovo tracciante è molto promettente per “intercettare” in anticipo questi disturbi.

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Le sfide metodologiche e l’applicazione clinica

Come ogni ricerca di base, anche questo studio presenta delle limitazioni da considerare, strettamente legate alla fase preclinica e metodologica. Gli stessi autori sottolineano nello studio che i modelli animali non possono replicare appieno la complessità clinica e le sfaccettature immunologiche della malattia di Alzheimer che si sviluppa in un essere umano; inoltre, esistono note differenze interspecifiche nel metabolismo delle molecole tra roditori e umani. Sarà perciò necessaria un’attenta valutazione clinica per verificare se la stabilità e la distribuzione del tracciante osservate nei topi si confermeranno nel cervello umano, ed eventualmente capire se occorreranno procedure più invasive, come il campionamento arterioso del sangue, per modellare l’assorbimento cinetico del tracciante. Attualmente. la ricerca prosegue puntando all’applicazione clinica, supportata da studi di tossicologia volti a preparare la prima somministrazione umana.