Leucemia mieloide acuta: l’italiana che sfida le recidive

A volte, anzi troppo spesso, ritorna. È la leucemia mieloide acuta, un tumore del sangue molto aggressivo che in Italia fa registrare circa 3300 nuovi casi ogni anno, soprattutto tra gli over 65. Contro questa forma di leucemia sono oggi disponibili terapie – il trattamento standard è rappresentato dalla chemioterapia - in grado di indurre una remissione completa in circa l’80 per cento dei pazienti. E tuttavia, nella maggior parte dei casi la malattia si ripresenta. Nell'arco di 2-5 anni questi pazienti non rispondono più alle cure: il midollo, che era stato ripulito da tutte le cellule leucemiche, torna ad esserne popolato. Con conseguenze devastanti.

Il “Dna spazzatura” che sabota le terapie

Capire le ragioni di questa resistenza al trattamento e quindi del ritorno della malattia è l’obiettivo di Anastasia Conti, Project Leader all'Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di Milano. Conti ha appena vinto un bando di Fondazione Roche del valore di 50 mila euro per indagare, in particolare, il ruolo degli “elementi trasponibili”, sequenze di DNA a lungo considerate “spazzatura” e che invece, nell’ipotesi di Conti, potrebbero avere un ruolo importante nelle recidive dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta.

“Gli elementi trasponibili sono sequenze ripetute del genoma umano che in genere sono silenziate, perché se si attivano possono destabilizzare il genoma. L'ipotesi centrale del nostro progetto è che la chemioterapia stessa, paradossalmente, riattivi questi elementi, e che questa riattivazione contribuisca alla resistenza al trattamento e alla ricaduta della malattia”, spiega Conti.

Cosa provoca le recidive

Gli obiettivi dello studio sono due. Il primo, dice la ricercatrice, è capire sin dalla diagnosi se le persone con leucemia mieloide acuta risponderanno alla terapia. I pazienti che hanno una sovraespressione di questi elementi trasponibili, infatti, hanno in genere una prognosi peggiore proprio perché sin dall’inizio la chemioterapia non ottiene gli effetti sperati. Coloro che invece non presentano un’abbondanza di queste sequenze di Dna riattivate a livello trascrizionale potranno ottenere una remissione completa della malattia. Infine, i pazienti che hanno una riattivazione degli elementi molto più accentuata di quelli che non rispondono alla chemioterapia dall’inizio, rispondono alla terapia ma solo per qualche anno. Fino a che, aggiunge Conti, questi elementi trasponibili non si riattivano, innescando il processo della recidiva. Questo è dunque il secondo obiettivo dello studio: capire se non sia proprio la chemioterapia a riattivare gli elementi trasponibili. In questo caso si potrebbe intervenire andando a spegnere questi elementi durante la chemioterapia per poter ripristinarne l’efficacia.

Il ruolo dell’ingegneria genetica

Lo scopo ultimo del progetto, dunque, è individuare una strategia terapeutica che combini la chemioterapia con il processo di spegnimento degli elementi trasponibili. In che modo? “La nostra proposta è quella di utilizzare tecniche di ingegneria genetica (CRISPR-Cas9 epigenetic silencing) per creare le condizioni affinché questi elementi non vengano più espressi durante la chemioterapia”, dice Conti. Fare in modo, insomma, che alle cellule dei pazienti nei quali la chemioterapia abbia riattivato gli elementi trasponibili vengano forniti anche gli strumenti per disattivarli durante la chemioterapia stessa, per ricavare dalle cure solo l’effetto benefico.

Il lavoro di Conti è attualmente in una fase “preclinica”: significa che fornisce una prova di principio del fatto che è possibile spegnere questi elementi riattivati dalla chemioterapia per evitare recidive. L’obiettivo futuro però è più ambizioso: perché se confermata, questa ricerca potrebbe portare sia a nuovi biomarcatori di risposta alle cure già in fase di diagnosi sia a nuove terapie personalizzate per i pazienti con leucemia mieloide acuta.