Tumore contro sistema immunitario: la battaglia si vede in tempo reale

C’è una guerra silenziosa che si combatte costantemente all'interno dell’organismo di un paziente oncologico: quella tra le cellule del sistema immunitario e le cellule del tumore. Ora, per la prima volta, questa battaglia a livello molecolare è stata osservata in tempo reale. Ci è riuscito un gruppo di ricercatori e ricercatrici del Centro Nazionale per l'Immunoterapia del Cancro (Ccit-Dk) dell'Ospedale di Herlev, in collaborazione con il Gruppo Olsen del Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research (Cpr) dell'Università di Copenaghen, che hanno sviluppato un metodo innovativo in grado di analizzare il dialogo biochimico tra le cellule del melanoma - uno dei più aggressivi tumori della pelle - e i linfociti T, le sentinelle del sistema immunitario che hanno il compito di distruggerle. Lo studio, la cui prima firmataria è una giovane italiana, Giulia Franciosa dell’Università di Copenhagen, è stato pubblicato su Cell Reports Medicine.

La ricerca combina tecnologie di proteomica, fosfoproteomica e spettrometria di massa ad alta risoluzione per analizzare contemporaneamente quello che avviene all’interno dei linfociti T e nelle cellule tumorali durante l’azione immunitaria. L’obiettivo finale è capire perché alcune immunoterapie funzionino solo in alcuni pazienti e non su altri, e sviluppare quindi trattamenti sempre più mirati e personalizzati.

Nuove tecniche per osservare la battaglia cellulare

Dal punto di vista metodologico, il gruppo di lavoro ha adottato un approccio innovativo. Per capire cosa accadesse dentro le cellule durante l'attacco immunitario, infatti, i ricercatori avevano bisogno di osservare separatamente i linfociti T e le cellule tumorali. Ma separare fisicamente queste due tipologie di cellule con le tecniche tradizionali è un processo lento e delicato, che rischia anche di alterare il loro stato biologico: le cellule reagiscono alla manipolazione e i segnali interni cambiano, rendendo i dati inaffidabili.

Per risolvere il problema, i ricercatori hanno prelevato da uno stesso paziente sia le cellule tumorali che i linfociti T, e li hanno coltivati insieme in una provetta. Entrambi i tipi di cellule erano stati però “etichettati” con due diversi tipi di isotopi, una firma chimica che consentiva ai ricercatori – grazie a un potente spettrometro di massa - di distinguere i due tipi e contemporaneamente di osservarne in modo molto preciso il comportamento durante l’attacco immunitario.

Verso immunoterapie più efficaci e personalizzate

Grazie a questa "fotografia" ad altissima risoluzione, i ricercatori hanno scoperto tre cose fondamentali: in primo luogo, hanno osservato come, sotto l’attacco dei linfociti, le cellule del melanoma mettano in atto le loro difese, aumentando o riducendo la produzione di alcune specifiche proteine e modificando la loro struttura interna, guidati dall’azione di una sostanza infiammatoria, l'interferone-gamma. In secondo luogo, hanno individuato unaproteina (Crtam) cheè fortemente espressasulla superficie dei linfociti T quando questi si attivano in modo specifico contro il tumore. Un contrassegno che potrebbe in futuro aiutare a riconoscere e selezionare i linfociti più forti per le terapie cellulari. Infine, hanno osservato come, non appena attaccato dal sistema immunitario, il tumore attivi istantaneamente delle proteine che fanno da "scudo biologico" per sopravvivere all’azione dei linfociti. I pazienti con tumori che attivano rapidamente e in modo imponente questo scudo, spiegano i ricercatori, sono quelli che rispondono peggio alle immunoterapie.

Le implicazioni cliniche del lavoro di Franciosa e colleghi sono importanti: è vero infatti che l'immunoterapia ha trasformato la cura di molti tumori sfruttando il sistema immunitario come arma, ma è anche vero che una quota ancora elevata di pazienti non risponde a questi trattamenti. Secondo gli autori dello studio, comprendere con maggiore precisione la battaglia (o più correttamente il "dialogo" molecolare) tra tumore e sistema immunitario, potrebbe aiutare gli oncologi a selezionare i pazienti che hanno maggiori probabilità di ricevere benefici da immunoterapie sempre più efficaci e personalizzate. Una ricerca che non è un punto d’arrivo, conclude Franciosa, ma una base di partenza fondamentale per progettare terapie cellulari più forti e mirate contro il melanoma e altri tumori.