Tumore avanzato del fegato, un paziente su sei vivo a sei anni con immunoterapia

Manifesta sintomi quando è già in fase avanzata e anche per questo il tumore del fegato, malattia che ogni anno in Italia colpisce circa 12600 persone, è una delle neoplasie più insidiose e difficile da trattare. Oggi, però, grazie ai progressi dell'immunoterapia, anche per l'epatocarcinoma, la forma più comune di tumore epatico, si stanno aprendo prospettive che fino a pochi anni fa sembravano impensabili.

Tra queste, i risultati di uno studio sul regime immunoterapico Stride, che ha consentito di ottenere una sopravvivenza a 6 anni del 17,1% di pazienti con malattia in fase avanzata e non operabili. Il regime prevede un trattamento - basato su una singola dose di tremelimumab associata a durvalumab e seguita dalla sola somministrazione di durvalumab - che punta a dare una sorta di "spinta iniziale" al sistema immunitario per rafforzarne l'azione contro il tumore. Un approccio innovativo che ha evidenziato risultati a lungo termine nel trattamento di prima linea, stabilendo nuovi parametri di riferimento.

Non solo. Per la prima volta dopo vent’anni, potrebbe cambiare anche il paradigma di cura nei pazienti con epatocarcinoma in stadio intermedio: Stride, in combinazione con lenvatinib e chemioembolizzazione transarteriosa (Tace), ha infatti ridotto del 30% il rischio di progressione della malattia.

Una patologia che nasce spesso in un fegato già malato

Nel 90% dei casi, l’epatocarcinoma si sviluppa in un fegato già compromesso dalla cirrosi. Questo significa che le patologie da gestire contemporaneamente sono due: da una parte il tumore, dall'altra una funzionalità epatica già ridotta, che limita le opzioni terapeutiche e rende fondamentale scegliere trattamenti efficaci ma anche ben tollerati.

"Il fegato è un organo che si ammala in modo silenzioso - spiega Fabio Piscaglia, ordinario di Medicina interna all’Università di Bologna e direttore della Medicina interna, malattie epatobiliari e Immunoallergologiche dell’Irccs-Aou di Bologna - L’infiammazione protratta nel tempo determina un danno che si manifesta solo dopo decenni, ma quando appare di solito è irreversibile. Per questo è fondamentale identificarne subito la causa, prima che vi sia una compromissione della funzione epatica. I principali fattori di rischio sono costituiti da infezioni da virus dell’epatite B e C, sindrome metabolica, abuso di alcol, malattie genetiche e autoimmuni. È una neoplasia che presenta elementi peculiari che lo distinguono dalla maggior parte dei tumori solidi, di conseguenza la sua gestione è estremamente complessa – continua Piscaglia – La prognosi dipende non solo dallo stadio del tumore, ma anche dalla funzione epatica residua. La presenza e la severità della cirrosi condizionano la scelta terapeutica e i trattamenti per quest’ultima giocano un ruolo non secondario nella prognosi”.

Circa il 30% dei pazienti con epatocarcinoma è eleggibile all’embolizzazione transarteriosa, utilizzata per chiudere i vasi sanguigni che alimentano il tumore. “La chemioembolizzazione transarteriosa è una procedura di radiologia interventistica utilizzata nel trattamento dell’epatocarcinoma, in particolare nei pazienti non candidabili a chirurgia o ablazione percutanea e in stadio intermedio - aggiunge Irene Bargellini, professoressa associata di Radiodiagnostica, Dipartimento di scienze Chirurgiche, Università di Torino - L’efficacia locale del trattamento è elevata, con percentuali di controllo di malattia che possono superare l’80%, dopo uno o due cicli. Tuttavia, si assiste spesso a una ripresa locale della malattia, pari a circa il 50% in un anno, o alla comparsa di nuove lesioni. Inoltre, le procedure Tace ripetute rischiano di compromettere la funzionalità epatica. Pertanto, la ricerca si sta concentrando sulla possibilità di potenziare proprio l’efficacia della Tace attraverso la combinazione con altri trattamenti, tra cui la duplice immunoterapia”.

Sopravvivenza a sei anni del 17% di casi di malattia avanzata

Il risultato più significativo è arrivato dallo studio internazionale Himalaya, che ha coinvolto quasi 1200 pazienti con epatocarcinoma avanzato o non operabile. "In questo studio, il regime Stride ha consentito di ottenere una sopravvivenza a cinque anni del 19,6% di pazienti, come pubblicato sul Journal of Hepatology, e una sopravvivenza a sei anni del 17,1%, un dato mai osservato prima in uno studio di fase 3 in questo stadio della malattia - sottolinea Lorenza Rimassa, professoressa associata di Oncologia medica all’Humanitas University e Responsabile dell’Uo di Oncologia epatobiliopancreatica all’Irccs Istituto Clinico Humanitas di Rozzano, Milano e prima autrice dello studio citato - Si tratta di una percentuale doppia rispetto a sorafenib, standard di cura al momento dell’avvio dello studio. La qualità di vita è stata salvaguardata, con un buon profilo di tollerabilità, che è molto importante per pazienti fragili, perché molto spesso sono colpiti anche da cirrosi e richiedono terapie a lungo termine”.

La validità dell'approccio è stata confermata anche nella pratica clinica reale. Lo studio internazionale DT-Real ha evidenziato una sopravvivenza globale mediana di 23 mesi, mentre i dati provenienti da dodici centri lombardi partecipanti hanno confermato efficacia e sicurezza anche al di fuori dei trial clinici. “Inoltre, i dati dello studio Sierra – spiega ancora Rimassa - supportano la fattibilità e la gestibilità del regime Stride anche in pazienti con epatocarcinoma e caratteristiche prognostiche sfavorevoli, una popolazione generalmente sottorappresentata negli studi registrativi e con un rilevante bisogno clinico insoddisfatto. Il profilo di sicurezza complessivo è stato considerato gestibile, nonostante la complessità clinica della popolazione arruolata”.

Un potenziale standard di cura anche per la malattia in stadio intermedio

Le novità non riguardano solo le fasi più avanzate della malattia. “Il regime Stride – commenta Sherrie Bhoori, epatologa dell’Unità diChirurgia Oncologica (epato-gastro-pancreatica) e Trapianto di Fegato diretta da Vincenzo Mazzaferro alla Fondazione Irccs Istituto Nazionale dei Tumori di Milano - ha dimostrato risultati significativi anche nei pazienti con epatocarcinoma in stadio intermedio, cioè con malattia limitata al fegato, non resecabile e candidata a chemioembolizzazione, che rappresenta da più di 20 anni lo standard di terapia per questi pazienti. Nello studio Emerald-3, la combinazione di Stride, lenvatinib e Tace ha determinato una riduzione del 30% del rischio di progressione di malattia. Risultati che indicano le potenzialità per diventare il nuovo standard di cura, soprattutto nei pazienti interessati da possibili prospettive curative come chirurgia o trapianto”.

Obesità, diabete e fegato grasso: fattori di rischio da tenere sotto controllo

Se da un lato il peso delle epatiti virali tende progressivamente a ridursi grazie ai progressi terapeutici, dall’altro emergono altri fattori di rischio da tenere sott’occhio. “Il fattore di rischio destinato a diventare preponderante per l’epatocarcinoma nei Paesi occidentali è la Masld, una condizione epatosteatosica correlata alla sindrome metabolica, in genere legata a sovrappeso, obesità e diabete - spiega Paola Pantanetti, Responsabile Diabetologia Ast Fermo - La presenza di diabete di tipo 2 può addirittura triplicare la probabilità di sviluppare l’epatocarcinoma. È dunque importante curare non solo il fegato, ma anche le comorbidità presenti, come diabete e dislipidemia. Il primo step del percorso di cura è infatti controllare i fattori dismetabolici. Per questo, va ampliato l’accesso nei centri diabetologici al fibroscan, l’esame che consente di valutare la presenza e il grado di fibrosi epatica. In questo modo è possibile effettuare una stratificazione del rischio prima dell’invio allo specialista epatologo”.

L’importanza di un team multidisciplinare e della diagnosi precoce

C'è infine un aspetto su cui tutti gli esperti concordano ed è la necessità di una presa in carico multidisciplinare. La disponibilità di numerose terapie, che trovano indicazione in differenti momenti evolutivi della malattia e che sono di competenza di specialisti diversi, richiede infatti il coinvolgimento coordinato di oncologi, epatologi, radiologi interventisti, chirurghi epatici, diabetologi e specialisti di trapianto.

Accanto a questo, anche la diagnosi precoce resta una delle sfide decisive. “Solo l’identificazione precoce delle persone a rischio, cioè con epatopatia cronica avanzata, e la loro attenta sorveglianza con ecografia semestrale consentono una diagnosi tempestiva della neoplasia, cioè in una fase iniziale suscettibile di terapie radicali, come la resezione epatica e il trapianto di fegato – conclude Ignazio Grattagliano, Vice Presidente Simg (Società Italiana di Medicina Generale) – La comunicazione tra ospedale e territorio, però, talvolta è insufficiente: strumenti tecnologici e piattaforme digitali sempre più integrate possono facilitare lo scambio di informazioni, migliorando il coordinamento tra i diversi attori coinvolti. Allo stesso tempo il confronto tra medico di famiglia e specialista in programmi formativi comuni possono essere la chiave di volta per superare criticità organizzative e gestionali”.