Farmaci per dimagrire: istruzioni per l’uso

È in corso una rivoluzione nella lotta all’obesità. L’arrivo di nuovi farmaci che sembrano finalmente in grado, per la prima volta, di indurre un dimagrimento rilevante senza eccessivi effetti collaterali sta spingendo gli esperti a rivedere non solo l’approccio terapeutico verso questa condizione, ma anche la stessa definizione medica del peso in eccesso. E potrebbe ridurre drasticamente, nei prossimi anni, l’incidenza dei tanti gravi problemi di salute che vi si associano: malattie cardiovascolari, diabete, problemi respiratori, tumori. Abbiamo chiesto ad Andrea Fabbri, professore di Endocrinologia dell’Università di Roma Tor Vergata, di spiegarci cosa cambia nella lotta all’obesità e come funzionano i nuovi farmaci.

Professore, l’obesità è una malattia?

“L’obesità, secondo la più recente definizione dell’Oms condivisa da Società scientifiche internazionali e nazionali, è una malattia cronica, multifattoriale associata a una infiammazione silente di basso grado, recidivante, non trasmissibile, caratterizzata da un anomalo e/o eccessivo accumulo di grasso corporeo. L’obesità dunque è malattia infiammatoria, ma si tratta di una infiammazione sterile, con aumento prevalentemente di grasso addominale. Inoltre, il tessuto adiposo espanso diventa un organo disfunzionale con rilevanti cambiamenti pro-infiammatori. Un responsabile ormonale importante dell’accumulo di grasso dismetabolico (grasso non sano) è l’insulina che non funziona come dovrebbe e viene prodotta in eccesso, venendosi a determinare il fenomeno noto come insulino-resistenza. L’insulina è il maggiore fattore di accumulo del grasso all’interno delle cellule adipose (adipociti); un altro elemento è il cortisolo che in condizioni di stress aumenta e provoca accumulo di grasso. Insulina più cortisolo è un mix pericoloso nel favorire l’accumulo di grasso malato nelle cellule adipose in sedi canoniche e non canoniche del corpo e che si associa ai rischi correlati all’obesità: l’aumento del grasso addominale viscerale, il fegato grasso e infiammato con la malattia steatosica dismetabolica, il tessuto epicardico in cui si deposita il grasso e infiamma il cuore, il muscolo nel quale la formazione di grasso svolge una azione negativa sull’efficienza muscolare”.

La resistenza all’insulina rende difficile perdere peso?

“Il concetto per cui l’obesità è conseguenza del mangiare tanto e consumare poco, e che basti mangiare meno per dimagrire, si sta ridirezionando verso un approccio radicalmente nuovo, che considera l’obesità come una condizione dismetabolica fondata sull’evidenza che si accumula grasso nonostante il paziente non mangi molto. Di nuovo il principale responsabile della ripartizione sfavorevole dell’energia alimentare è proprio l’insulino-resistenza; il grasso in eccesso infiammato produce sostanze infiammatorie tra cui le citochine che a loro volta localmente peggiorano l’insulino-resistenza, instaurando un circolo vizioso che favorisce ulteriore accumulo di grasso”.

I rischi per la salute dipendono dal grasso addominale?

“Per sovrappeso e obesità si sta dando molta importanza alla componente ‘antropometrica’, cioè l’indice di massa corporea (Bmi, rapporto peso, in Kg/altezza, in metri al quadrato) insieme all’accumulo di grasso viscerale addominale; il parametro da considerare è la circonferenza vita la quale identifica la presenza di obesità centrale, nella donna sopra gli 88 centimetri e nell’uomo sopra i 102 centimetri. Ancora più importante è il rapporto circonferenza vita/altezza in centimetri che al di sopra di 0.5 è un fattore di rischio significativo. Quindi, un sovrappeso lieve (Bmi >25) in cui però c’è una circonferenza vita rispetto all’altezza superiore a 0.5, identifica un alto rischio cardio-metabolico delle patologie associate all’obesità tra cui diabete di tipo 2, infarto e ictus, fegato grasso e infiammato, apnee notturne, malattie neurodegenerative quali Parkinson e Alzheimer e tumori, che sono purtroppo molto più frequenti nella popolazione obesa. Fortunatamente disponiamo di farmaci che riducono il peso e l’infiammazione e sono in grado di combattere efficacemente l’obesità e l’ accumulo di grasso addominale viscerale metabolicamente pericoloso, aggiungendo salute metabolica”.

Come agiscono i nuovi farmaci?

“Mimano le azioni delle incretine che normalmente vengono secrete dalle cellule intestinali in risposta al pasto, riducono il senso di fame e soprattutto hanno delle azioni metaboliche positive importanti. Infatti, migliorano la sensibilità insulinica, riducono la resistenza insulinica e hanno azioni antinfiammatorie metaboliche specifiche che contribuiscono a ridurre le azioni negative del grasso disfunzionale al di là del calo del peso. Si potrebbe obiettare che semaglutide e tirzepatide come tutte le incretine hanno la caratteristica di stimolare la produzione di insulina cibo-dipendente, tuttavia la loro azione è anche quella di rallentare lo svuotamento gastrico; questo alla fine si traduce nella riduzione del picco di insulina post- prandiale e spiega in modo più completo l’azione antiobesità. Quindi, è possibile monitorare in modo efficace i pazienti durante la cura, non solo seguendo il calo ponderale e il cambiamento dei parametri antropometrici, ma verificando l’insulino-resistenza prima, durante e dopo l’eventuale riduzione/sospensione della cura”.

Che differenze ci sono tra questi due farmaci?

“Semaglutide ha un’azione agonista sul recettore Glp-1, tirzepatide ha una azione dual agonista sui recettori Glp-1 e Gip. Entrambe agiscono in senso antinfiammatorio in maniera indiretta attraverso il calo del peso e il miglioramento della sensibilità insulinica, ma anche in maniera diretta tramite una doppia azione centrale neuronale e periferica dei meccanismi infiammatori. Le evidenze scientifiche indicano una riduzione dell’infiammazione cardiovascolare e questo negli studi clinici spiega perché l’efficacia di protezione vascolare arriva molto prima dell’azione del calo del peso. Lo studio Select condotto con l’agonista Glp-1 semaglutide, in pazienti sovrappeso e obesi in prevenzione secondaria, ha evidenziato che già dopo poche settimane dall’inizio della cura, dove ancora non si osserva un deciso calo ponderale, si verifica una forte azione cardioprotettiva che si traduce alla fine dello studio in una riduzione del 20% degli eventi avversi cardiaci maggiori (Mace). Studi preclinici e clinici suggeriscono che questo fenomeno sia dovuto alla ridotta adesione vascolare delle cellule dell’infiammazione (monociti e macrofagi) con riduzione del grasso pericardico e dell’infiammazione locale. Nel caso di tirzepatide l’azione Gip completa l’effetto positivo sui parametri di funzione cardiovascolare, in quanto il cuore ha una grande abbondanza di recettore Gip rispetto al recettore Glp-1. Da sottolineare anche un’azione diretta sul tessuto adiposo bianco ricco in recettore Gip; studi preclinici indicano che tirzepatide possa svolgere una azione lipolitica diretta e trasformare il tessuto adiposo bianco pro-infiammato in tessuto adiposo bruno antinfiammatorio e attivo metabolicamente. Tradotto, questo vuol dire induzione di memoria metabolica e in clinica il potenziale per un migliore mantenimento del peso perso”.

Anche questi farmaci però non sono esenti da effetti collaterali...

“Gli effetti collaterali osservati sono soprattutto a carico dell’apparato gastrointestinale con nausea, vomito e diarrea o costipazione legati sia all’effetto centrale neuronale che periferico di questi farmaci e alla dose. Sono effetti collaterali limitati come numeri, conseguenze transitorie, in riduzione per l’uso più consapevole di queste molecole e che difficilmente fanno interrompere le cure. Inoltre, questi disturbi possono essere gestiti molto bene tramite un lento e graduale incremento della dose, sia attraverso la possibilità di tornare alla dose precedente per ridurre l’effetto collaterale, associando se necessario e al bisogno antiacidi e antinausea. Un fatto importante da evidenziare è che non è necessario arrivare alle dosi massime tollerate in quanto semaglutide e tirzepatide hanno una azione antinfiammatoria non sempre dose-dipendente, ma che si manifesta anche a dosi più basse; quindi è possibile avere la possibilità di utilizzare dosi minori in grado di svolgere una azione completa ed efficace. La maneggevolezza di questi farmaci sarà sicuramente oggetto di studi ulteriori nel prossimo futuro per verificare come prolungare il più possibile gli effetti terapeutici, impedire il recupero del peso perso anche tramite cure personalizzate e di medicina di precisione”.

L’obesità è un fattore di rischio anche per lo sviluppo di tumori. I farmaci sono protettivi anche in questo caso?

“L’azione antinfiammatoria di questi farmaci spiega i numerosi effetti positivi. Uno studio recentissimo ha confrontato l’azione dei farmaci Glp-1 con la chirurgia bariatrica nella riduzione dell’incidenza di tumori. È noto che la chirurgia bariatrica riduce di circa il 40% l’insorgenza di neoplasie in conseguenza del calo ponderale. In questo studio presentato all’ultimo congresso europeo dell’obesità a Malaga, sono stati arruolati 6.500 soggetti divisi in due gruppi, uno trattato con chirurgia bariatrica e uno con agonisti di Glp-1 di prima generazione. Ebbene l’efficacia nella riduzione dei tumori è stata analoga nei due gruppi, nonostante il calo del peso fosse maggiore nei soggetti sottoposti a chirurgia bariatrica. Ciò significa che una parte dell’effetto antitumorale degli agonisti Glp-1 (almeno il 40%) non era legato al calo del peso, ma ad una riduzione dell’infiammazione. Quindi, oltre ad essere farmaci sicuri, ben tollerati, gli studi indicano che l’effettivo beneficio non è solo dovuto alla riduzione del peso, ma è legata in gran parte all’azione antinfiammatoria. In sintesi, questi farmaci aggiungono tanta salute metabolica”.

Non sono “solo” farmaci per perdere peso, quindi?

“Credo si debba dare sempre più risalto al concetto di salute metabolica che questi farmaci sono in grado di aggiungere, rassicurando sulla loro sicurezza, tant’è vero che ad esempio proteggono dallo sviluppo di tumori correlato all’eccesso di grasso malato. La percezione di obesità come malattia, e non come condizione edonica dovuta all’aumentata alimentazione e alla sedentarietà, deve fondarsi su una consapevolezza individuale. Secondo uno studio recente, più del 50% dei medici non riconosce l’obesità come malattia cronica e a maggior ragione questa falsa idea è radicata nell’opinione pubblica. È auspicabile che questi numeri cambino e si arrivi ad avere una percezione corretta dell’obesità come malattia cronica, modificabile in modo molto significativo attraverso cure sicure ed efficaci, che esigono una valutazione specialistica con controlli medici regolari, associata alla incentivazione di un corretto stile di vita con una dieta appropriata e una attività fisica regolare e costante”.