Alzheimer, delusione nuovi farmaci: i monoclonali antiamiloide danneggiano il cervello

Un nuovo duro colpo alla ricerca contro l'Alzheimer. I tanto acclamati anticorpi antiamiloide, compreso il più popolare lecanemab, a cui lo scorso gennaio è stata concessa l'approvazione accelerata negli Stati Uniti, possono causare un restringimento del cervello, oltre ai più noti eventi avversi, anche letali, già documentati. Una review recentemente pubblicata sulla rivista Neurology mostra chiaramente che gli anticorpi monoclonali che mirano alla proteina beta-amiloide, il cui accumulo è legato alla malattia d'Alzheimer, possono rimpicciolire il cervello e causare gonfiore. "Non sappiamo bene le implicazioni di questi cambiamenti", afferma Jonathan Jackson, neuroscienziato cognitivo presso il Massachusetts General Hospital. "Ma questi dati sono estremamente preoccupanti ed è probabile che questi cambiamenti siano dannosi", aggiunge. E' altrettanto preoccupato anche Scott Ayton, neuroscienziato del Florey Institute of Neuroscience and Mental Health di Melbourne, in Australia, che ha coordinato la review. "Stiamo parlando della possibilità di danni cerebrali", sottolinea. Un portavoce di Eisai, la casa farmaceutica che produce lecanemab, suggerisce un punto di vista diverso, secondo il quale la "maggiore perdita di volume corticale con il farmaco rispetto al placebo" potrebbe essere un segnale positivo, il quale indica che l'anticorpo elimina effettivamente la proteina beta-amiloide dal cervello e riduce l'infiammazione. "Questo effetto si chiama di 'pseudoatrofia' - spiega Matteo Pardini, professore associato di Neuroscienze del San Martino e dell'Università di Genova - ed è già stato osservato in altri condizioni patologiche in cui si è avuta una riduzione significativa dell'infiammazione cerebrale. Benché siano certamente utili ulteriori studi, diversi dati presenti dei lavori già pubblicati supportano questa ipotesi come l'impatto positivo del trattamento sui marcatori circolanti di neurodegenerazione (su sangue e su liquor), nonché la riduzione del declino cognitivo osservato in questi pazienti". Tuttavia, parte della comunità scientifica non condivide questa "interpretazione ottimistica". Perchè se è vero che l'Alzheimer provoca spesso il restringimento del cervello con il progredire della malattia, i ricercatori hanno scoperto che nei partecipanti alla sperimentazione clinica gli anticorpi antiamiloidi hanno causato una perdita di volume cerebrale superiore a quella osservata nei pazienti con Alzheimer trattati con un placebo. Lecanemab e un altro anticorpo, donanemab, prodotto da Eli Lilly and Company e attualmente in sperimentazione in fase avanzata, "hanno accelerato la perdita di volume dell'intero cervello", scrivono Ayton e colleghi. Le persone che hanno preso parte ai due grandi studi condotti su lecanemab hanno registrato, in media, una perdita di volume cerebrale maggiore del 28% rispetto al placebo dopo circa 18 mesi. Questo si traduce in una perdita di ulteriori 5,2 millilitri di materia cerebrale. Gli autori hanno anche riferito che gli anticorpi antiamiloidi hanno portato ad un aumento delle dimensioni dei ventricoli cerebrali, indicando che si stavano riempiendo di liquido extra. Questo può accadere quando il tessuto cerebrale nelle vicinanze si atrofizza. Nelle persone che hanno assunto la dose di lecanemab approvata dalla Food and drug administration (Fda) le dimensioni del ventricolo cerebrale sono aumentate del 36% in più rispetto alle persone trattate con placebo, o di ulteriori 1,9 ml. La review di Ayton si è inoltre concentrata sulle cosiddette anomalie di imaging correlate all'amiloide (ARIA), caratterizzate dall'insorgenza di edema ed emorragia cerebrale. Si tratta di un effetto collaterale ben documentato degli anticorpi, che si è verificato nel 21% delle 898 persone che hanno assunto il lecanemab nello studio cardine di Eisai. La maggior parte di questi pazienti non presentava sintomi, ma alcuni si sono ammalati gravemente e almeno due sono morti. Ayton e i suoi colleghi hanno scoperto che le terapie sperimentali con un tasso più elevato di ARIA generavano anche un aumento medio maggiore delle dimensioni dei ventricoli. "Sono rimasto scioccato quando abbiamo messo insieme questi dati", afferma Ayton. Nel frattempo Science ha pubblicato gli esiti di un'autopsia completa e di un esame dettagliato del cervello di una paziente della Florida, deceduta dopo aver ricevuto il lecanemab. I dati "suggeriscono fortemente che le infusioni di lecanemab sono state un catalizzatore che ha portato agli eventi che hanno causato la sua morte", afferma la patologa della Vanderbilt University Hannah Harmsen, nella descrizione del caso clinico. Secondo i ricercatori, il farmaco avrebbe causato l'edema e l'emorragia cerebrale rivelatesi fatali. "I risultati di queste analisi sono preoccupanti e devono far riflettere", commenta Andrea Ungar, professore ordinario di Geriatria all'Università di Firenze e presidente della Società italiana di gerontologia e geriatria (Sigg). "E' una battuta d'arresto. Abbiamo infatti la necessità di fare maggiori indagini. La ricerca - aggiunge - ci dirà se dobbiamo usare o abbandonare questi farmaci". Potremmo quindi essere dinanzi all'ennesimo fallimento della ricerca di un trattamento contro l'Alzheimer. La Fda ha pianificato una riunione del comitato consultivo che si terrà il 9 giugno e che sarà determinante nella scelta, prevista per il prossimo luglio, sulla piena approvazione o meno di lecanemab.

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