Perché alcuni farmaci falliscono? Forse vengono testati nelle condizioni sbagliate

È una delle frustrazioni più comuni (e costose) per chi fa ricerca farmacologica: una molecola supera brillantemente i test preclinici sul bancone del laboratorio, ma si rivela inefficace non appena entra nel corpo umano. Un tasso di attrito che spesso frena lo sviluppo di nuove terapie e che ha molteplici cause: oggi, uno studio pubblicato su Nature Structural & Molecular Biology ne evidenzia una, tanto banale quanto storicamente trascurata, e cioè le condizioni ambientali in cui vengono condotti i test. Il punto che sollevano gli autori del lavoro è questo: la maggior parte degli screening molecolari in vitro avviene a temperatura ambiente (circa 22 gradi Celsius) o inferiore, e in soluzioni chimiche standardizzate, a fronte del fatto che il nostro organismo opera a 37 gradi e presenta un microambiente cellulare altamente dinamico.

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Il “peso” dell’ambiente cellulare

Gli autori del lavoro, un gruppo di ricercatori della Northwestern University, si sono concentrati in particolare su un canale ionico chiamato Trpm4: si tratta di una complessa proteina che attraversa la membrana cellulare e regola il passaggio di ioni con carica positiva (cationi monovalenti) dall’esterno all’interno della cellula. Trpm4 è un bersaglio terapeutico di interesse clinico, essendo implicato in funzioni cruciali come la conduzione cardiaca, la secrezione di insulina, la risposta immunitaria e la progressione di alcune neoplasie; analizzando l’interazione tra i farmaci e questo canale, il team ha notato che due fattori endogeni (la temperatura corporea e la concentrazione intracellulare di ioni calcio Ca2+) sono in grado di modificarne le proprietà: “I farmaci non agiscono isolatamente”, osserva Wei Lu, co-autore dello studio e professore di bioscienze molecolari alla Northwestern. “Agiscono all’interno dell’ambiente fisiologico della cellula. Incorporando temperatura e calcio nei nostri esperimenti, abbiamo scoperto attività farmacologiche che prima erano completamente invisibili”.

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La molecola risvegliata

I risultati dello studio, basati su sofisticati test elettrofisiologici (i cosiddetti patch-clamp), hanno mostrato comportamenti imprevisti. Una molecola sintetica chiamata Tppo era stata finora classificata come inattiva sul canale Trpm4, sulla base dei test convenzionali; tuttavia, innalzando il termometro a 37 gradi e introducendo livelli fisiologici basali di calcio, il Tppo ha mostrato una potente azione di attivazione sul canale, palesando una forte sinergia tra temperatura, calcio e legame farmacologico. “Questa scoperta ha ribaltato completamente ciò che pensavamo di sapere”, spiega Juan Du, professoressa di farmacologia alla Northwestern, “e dimostra che potremmo trascurare importanti candidati farmaci semplicemente perché non li stiamo testando nelle condizioni giuste”. Al contrario, un’altra molecola nota come Necrocide-1 (Nc1), precedentemente descritta come un attivatore indipendente dal calcio, ha manifestato un effetto paradosso: apriva il canale in assenza di calcio, ma subiva un forte antagonismo non appena la concentrazione di calcio aumentava a livelli tipici di un segnale cellulare. “Questo ci dice che il comportamento dei farmaci non è fisso”, aggiunge Lu. “La stessa molecola può comportarsi in modo molto diverso a seconda del contesto biologico”.

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La criomicroscopia elettronica e i limiti dello studio

Per comprendere la meccanica di questi cambiamenti, i ricercatori hanno impiegato la criomicroscopia elettronica (Cryo-Em), una tecnica di imaging che permette di osservare le macromolecole a risoluzione vicina all’atomo. Hanno così confermato che l’equilibrio tra le diverse conformazioni strutturali del canale è governato congiuntamente da temperatura e calcio, che determinano l’accessibilità della “tasca” in cui il farmaco va a incastrarsi. “Queste strutture mostrano esattamente come l’ambiente rimodella la tasca di legame”, sottolinea Du. “Anche piccoli cambiamenti di temperatura o calcio possono modificare il modo in cui un farmaco interagisce con la proteina”. Per quanto rigoroso, il lavoro presenta limitazioni metodologiche che richiederanno ulteriori approfondimenti: lo studio è infatti stato condotto prevalentemente su modelli cellulari in vitro e impiega proteine purificate estratte dal loro contesto tissutale originale. Pur avendo avvicinato il livello di realismo chimico e termico alla biologia umana, la ricerca rimane per ora quindi circoscritta all’indagine di base, e saranno necessarie conferme in modelli animali complessi o trial specifici per capire come queste variazioni micro-ambientali si traducano nell’efficacia clinica in vivo.

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Verso una farmacologia consapevole dall’ambiente

L’intuizione teorica che emerge dalla ricerca è quella che gli autori definiscono “farmacologia consapevole dell’ambiente” (environment-aware pharmacology). Questa prospettiva suggerisce la possibilità di progettare terapie che rimangono inerti in condizioni normali, ma si attivano in modo selettivo sfruttando le alterazioni patologiche locali, come per esempio l’aumento anomalo del calcio intracellulare durante uno stress ischemico. Un simile approccio potrebbe consentire trattamenti più mirati e con minori effetti collaterali. Il fenomeno descritto, avvertono i ricercatori, potrebbe non essere un’eccezione isolata limitata al Trpm4, ma estendersi ad altre proteine bersaglio ancora non analizzate sotto questa luce. “Questo lavoro evidenzia una dimensione mancante nel modo in cui studiamo la biologia e sviluppiamo terapie”, conclude Du. “Riportando in gioco le condizioni fisiologiche, possiamo capire meglio come funzionano le proteine e come indirizzarle efficacemente”.