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Ecco come la stimolazione cerebrale influenza neuroni e genetica

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Ecco come la stimolazione cerebrale influenza neuroni e genetica

Un esperimento condotto su tessuto cerebrale vivente aiuta a comprendere i meccanismi sottostanti alla stimolazione cerebrale profonda, e valutarne eventuali applicazioni terapeutiche

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Si chiama stimolazione cerebrale profonda, ed è una tecnica che prevede l’impianto chirurgico di elettrodi, simili a un pacemaker, che inviano impulsi continui in aree bersaglio del cervello: oggi rappresenta un approccio molto promettente per il trattamento diverse malattie gravi, tra cui il morbo di Parkinson, il tremore essenziale e il disturbo ossessivo compulsivo. Sebbene la sua efficacia sia ampiamente documentata per i disturbi del movimento, il suo possibile impiego per mitigare il declino cognitivo o ripristinare la memoria è un campo ancora aperto, finora testato solo su cellule cresciute in laboratorio o su tessuto animale. Un nuovo studio, appena pubblicato su Nature da un gruppo di neuroscienziati della University of California Los Angeles (Ucla) e di altri istituti di ricerca, ha provato a colmare questa lacuna, osservando la reazione del tessuto cerebrale vivente alla stimolazione cerebrale profonda per comprendere nel dettaglio come l’elettricità esogena “rimodella” la dinamica dei circuiti neurali umani.

L’esperimento

Gli scienziati hanno prelevato tessuto cerebrale vivo donato da dodici pazienti sottoposti a chirurgia, estraendolo dalla corteccia temporale, una regione importante per la memoria e per i processi cognitivi. Sviluppando una piattaforma sperimentale ex vivo, i ricercatori sono riusciti a mantenere in vita il tessuto per applicarvi una stimolazione profonda tramite un array di microelettrodi, imitando così l’effetto “reale” del trattamento e integrando la registrazione dell’attività elettrica con un’analisi genomica. I risultati dell’esperimento hanno mostrato che l’applicazione degli impulsi elettrici rafforza le cosiddette cell assemblies, ossia i gruppi di neuroni che si sincronizzano su scale temporali brevi (le frequenze gamma) per codificare informazioni e promuovere la riorganizzazione dei circuiti neuronali.

L’attivazione genetica e il ruolo degli astrociti

A livello molecolare, la stimolazione elettrica non agisce indiscriminatamente, ma innesca programmi genetici specifici a seconda del tipo di cellula coinvolta. Analizzando l’rna e la cromatina dei singoli nuclei cellulari, gli studiosi sono riusciti addirittura a isolare i cambiamenti dell’espressione genica conseguenti all’impulso elettrico: nei cosiddetti neuroni eccitatori (e in particolare quelli degli strati corticali più profondi) si è registrata una significativa attivazione di reti geniche di regolazione legate alla plasticità sinaptica, inclusi i geni di risposta primaria rapida (rPrdg); inoltre, anche le cellule di supporto non neuronali, come gli astrociti e gli oligodendrociti, hanno attivato programmi genetici distinti in risposta alla stimolazione, il che suggerisce che l’intero ecosistema cellulare partecipa al supporto strutturale richiesto dalla terapia. “Il nostro lavoro”, ha commentato Genevieve Konopka, a capo del dipartimento di neurobiologia alla Ucla Health e co-autrice dello studio, “è particolarmente significativo non solo perché abbiamo messo le mani sul tessuto cerebrale vivo, ma perché ci ha consentito di vedere gli effetti della stimolazione cerebrale profonda sui geni e sulle cellule legate alla plasticità del cervello”.

Conferme in vivo e prospettive terapeutiche

Per verificare che le reazioni genetiche osservate non fossero esclusive del tessuto coltivato in laboratorio, i ricercatori hanno anche prelevato e sequenziato tessuto corticale prefrontale da otto pazienti che avevano ricevuto la stimolazione cerebrale in vivo, durante le fasi di mappatura funzionale chirurgica. L’analisi, anche in questo caso, ha rivelato firme di espressione genica in gran parte sovrapponibili tra l’esperimento in vivo e quello ex vivo, il che conferma che questi specifici effetti cellulari avvengono regolarmente nel corpo umano. “Comprendere esattamente quali geni si attivano, e in quali cellule, durante la stimolazione”, prosegue Konopka, “ci consente di progettare approcci più precisi alla stimolazione cerebrale profonda, e potenzialmente di integrare questa strategia clinica con terapie farmacologiche per aiutare a rallentare il declino cognitivo”.

I limiti dello studio

I ricercatori evidenziano però anche alcuni limiti che la comunità scientifica dovrà considerare e superare prima di pensare agli sviluppi futuri della tecnica. Le registrazioni sperimentali ex vivo sono state limitate a finestre temporali relativamente brevi (tra i 10 e i 15 minuti successivi alla somministrazione degli impulsi): di conseguenza, non è ancora possibile stabilire con certezza se le alterazioni osservate nel collegamento fra neuroni si consolidino stabilmente nel tempo attraverso il cosiddetto meccanismo di potenziamento a lungo termine (Ltp).

Un secondo limite sta nella geometria della stimolazione: nel modello ex vivo, la diffusione della corrente penetra in tutti e sei gli strati corticali contemporaneamente, mentre nel “mondo reale” la stimolazione agisce in modo disomogeneo, prediligendo soprattutto gli strati più superiori. Infine, la localizzazione spaziale ha ancora incognite strutturali, legate soprattutto alle potenziali differenze neurogenetiche tra la corteccia frontale e quella temporale. Per questo, gli autori evidenziano la necessità di condurre altri esperimenti, soprattutto per valutare l’uso di altre forme d’onda e altre frequenze di stimolazione e l’estensione delle rilevazioni alle regioni cerebrali sottocorticali, un passaggio essenziale prima di poter confermare un’effettiva trasferibilità terapeutica.

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