Obesità, la cura del futuro è una compressa

In un settore della medicina che negli ultimi anni ha già subito una trasformazione radicale, l’arrivo della formulazione orale per la terapia dell’obesità è l’ennesima rivoluzione. Una compressa che ha una efficacia equivalente a quella del farmaco iniettabile, ma che potrebbe cambiare la vita degli agofobici, di chi ha difficoltà di aderenza alla terapia con l’iniezione settimanale, o di chi vuole passare all’orale per il mantenimento del peso dopo il dimagrimento. Ma il suo arrivo sul mercato italiano è ancora una scommessa. Che dipende da diversi fattori. Li spiega, in questa intervista, Patrick Jonsson, Executive Vice President e President di Lilly International.

Orforglipron è il primo agonista orale del recettore GLP-1 nella pipeline di Lilly. E sta giustamente suscitando una grande attesa. Cosa ci dicono i dati clinici sulla sua efficacia e sul profilo di sicurezza rispetto alle formulazioni iniettabili?

"Orforglipron non è solo il primo agonista del recettore GLP-1 orale. E’ anche, e soprattutto, il primo non-peptidico – dunque non richiede refrigerazione né una filiera complessa, e può essere preso senza restrizioni alimentari perché non viene “digerito” nello stomaco. Questa è una distinzione fondamentale, che lo rende molto diverso dalla molecola orale lanciata di recente dal nostro principale competitor negli Stati Uniti (semaglutide orale per il trattamento dell’obesità, ndr).

Per quanto riguarda la sua efficacia, bisogna premettere che in cronicità non esistono trial comparativi diretti tra farmaci. Quello che abbiamo osservato negli studi controllati con placebo è una riduzione del peso corporeo fino a poco oltre il 12%, in linea con quanto osservato con i GLP-1 iniettabili, e con un profilo di sicurezza analogo.

Detto questo, orforglipron non raggiunge l'efficacia di tirzepatide: un farmaco che agisce su un solo bersaglio non può competere con uno che agisce su due bersagli. Ma siamo convinti che la formulazione orale possa svolgere un ruolo importante per una certa tipologia di paziente: chi ha paura degli aghi, chi ha difficoltà di aderenza alla terapia iniettiva, o chi — dopo un lungo periodo con l'iniettabile — vuole passare a un trattamento orale per la fase di mantenimento. Dal nostro punto di vista, il paziente ideale per orforglipron è un paziente con BMI tra 27 e 32, e comorbilità: per questo profilo la perdita di peso ottenibile è sufficiente, e la semplicità di una compressa quotidiana rappresenta un vantaggio enorme".

Oggi la spesa out-of-pocket per i pazienti italiani si aggira intorno ai 350–400 euro al mese. La versione orale potrebbe essere più economica?

“Al di fuori degli Stati Uniti non abbiamo ancora annunciato nulla sul fronte del prezzo. Negli USA, però, abbiamo già comunicato che orforglipron orale sarà venduto a un prezzo inferiore rispetto alla terapia iniettiva, grazie a un accordo raggiunto con l'amministrazione americana, che ha ampliato la copertura a circa 40 milioni di americani. È un segnale importante: il governo ha riconosciuto che trattare l'obesità riduce le comorbilità a valle — stiamo parlando di oltre 200 patologie potenzialmente correlate — con un impatto concreto sulla sostenibilità del sistema sanitario. Quanto al mercato italiano, vale la pena ricordare che il vostro è stato il primo paese al mondo a riconoscere formalmente l'obesità come malattia cronica, con una legge approvata nel 2025. Si tratta di un punto di partenza che però prevede un passo successivo: garantire lo stesso livello di rimborso previsto per ogni altra patologia cronica. Non ci siamo ancora, ma la direzione è quella giusta”.

Però sappiamo che c’è un problema di sostenibilità del nostro SSN. Con quali criteri si dovrebbero selezionare i pazienti eleggibili al rimborso?

"Nella maggior parte dei contesti si parte dalle comorbilità. Un esempio concreto: a dicembre 2024 abbiamo presentato i dati a tre anni di uno studio su tirzepatide in pazienti con obesità e prediabete. Il risultato è stato una riduzione del 94% del rischio di sviluppare diabete di tipo 2. Questo ci dà un’indicazione molto chiara sui criteri di selezione. Direi quindi BMI superiore a 27 o 30, con almeno una comorbilità — prediabete, ipertensione, apnea ostruttiva del sonno, fattori di rischio cardiovascolare. Questo è il punto di partenza, poi si deve monitorare l'impatto. I dati che arrivano dagli Stati Uniti – dove il sistema è di tipo assicurativo - mostrano che già al secondo anno l'investimento si ripaga: produttività più alta, meno assenteismo, e una qualità di vita dei pazienti significativamente migliore. La strategia giusta è quindi definire una prima popolazione target, raccogliere i dati, e poi — se i numeri confermano l'impatto — espandere progressivamente la copertura”.

Quali sono le tempistiche realistiche per l'autorizzazione in Europa e in Italia?

"Abbiamo presentato la domanda alle autorità regolatorie europee alla fine del quarto trimestre del 2025, quindi è verosimile che i primi lanci al di fuori degli Stati Uniti avvengano all'inizio del 2027. Alcuni paesi che fanno riferimento direttamente alla Food and Drug Administration per le loro decisioni regolatorie — come gli Emirati e l’Arabia Saudita — potrebbero muoversi prima. Anche il Regno Unito, attraverso la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), tende ad essere più rapido rispetto al processo europeo, e potrebbe anticipare l’UE nell'approvazione”.

La ricerca non si conclude con orforglipron. Nella vostra pipeline c’è infatti anche retatrutide. A chi è destinato?

"Si tratta di un triplo agonista che agisce sui recettori GLP-1, GIP e glucagone. Il primo trial di Fase 3, condotto a dicembre dell'anno scorso su una popolazione particolarmente complessa fatta di pazienti con obesità e dolore da osteoartrite, mostrano una riduzione del peso corporeo del 28,4%. Ma la notizia forse ancora più rilevante è la riduzione del 75% nel WOMAC score — Il Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index, uno strumento validato per valutare dolore, rigidità e funzione fisica in pazienti con artrosi dell’anca o del ginocchio — cioè risultati superiori a quelli di molti trial condotti con farmaci analgesici specifici. Seguiranno altri studi, ma già sulla base di questo primo dato possiamo dire che il triplo agonista è più efficace del doppio agonista, e la componente glucagonica dovrebbe portare benefici aggiuntivi, ad esempio sulla steatosi epatica. Per quanto riguarda i pazienti eleggibili, immaginiamo retatrutide per pazienti con BMI superiore a 35 e comorbilità gravi: dolore da osteoartrite, lombalgia cronica, steatopatite associata a disfunzione metabolica (MASH). Dal nostro punto di vista, lo scenario è abbastanza chiaro: l'orale per il paziente con obesità di classe 1 (BMI 27–32 con comorbilità), tirzepatide per la fascia intermedia (BMI 31–37, dove le evidenze sono già solidissime), e retatrutide per l'obesità grave, dove serve una perdita di peso rapida e importante. Se tutto procederà come previsto possiamo ipotizzare un lancio in Italia intorno alla metà del 2028”.