Trapiantare il microbiota intestinale di donatori sani nei malati di cancro per sconfiggere forme severe di diarrea, un pesante effetto collaterale delle terapie antitumorali. E un sintomo che può peggiorare notevolmente la vita dei pazienti, e qualche volta costringere il medico a sospendere il trattamento, oppure a ridurre la dose di farmaco, rendendo in ogni caso il percorso di cura più complesso. È quello che hanno fatto gastroenterologi, microbiologi e oncologi del policlinico Gemelli e dell’Università cattolica di Roma pubblicando i risultati del loro lavoro su Nature Communications. Lo studio Il microbiota è l’insieme di tutti i microrganismi che abitano l’interno del nostro tubo digerente, una comunità di miliardi di batteri di specie diverse che svolgono una serie di funzioni essenziali all’interno del nostro organismo: di tipo di tipo metabolico, di sintesi di sostanze utili, di protezione e di stimolo del sistema immunitario e di eliminazione di sostanze tossiche. Gli autori della ricerca in questione, dunque, hanno infuso tramite colonscopia il microbiota di individui sani nel colon di 20 pazienti dell’età media di 65 anni affetti da carcinoma a cellule renali in fase metastatica e in terapia con TKI (i farmaci TKI sono inibitori delle tirosinchinasi, piccole molecole che si legano alle proteine tirosin-chinasi inibendo i cosiddetti meccanismi di trasferimento del segnale e inducendo l’apoptosi, cioè la morte programmata della cellula tumorale). I 20 pazienti, tutti vittime di una diarrea severa da TKI contro la quale oggi non c’è a disposizione un trattamento specifico, sono stati distribuiti in maniera casuale (lo studio era randomizzato) in due gruppi: il gruppo FMT (da Fecal microbiota transplantation) a cui è stato effettivamente infuso microbiota fecale da donatore, e il gruppo di controllo, ovvero quello dei pazienti che hanno ricevuto un placebo. Nel gruppo dei trapiantati, 7 pazienti sui dieci sono guariti: a distanza di 4 settimane dal trattamento, si è osservata infatti la risoluzione completa della diarrea (che in realtà era scomparsa già dopo appena una settimana dal trapianto) un effetto che non si è verificato in nessuno pazienti assegnati al gruppo di controllo. Grazie al trapianto, 7 pazienti su 10 hanno potuto evitare la riduzione della dose di TKI, una riduzione che è stata invece necessaria in 3 dei pazienti del gruppo di controllo. Una nuova applicazione promettente La manipolazione e il trapianto del microbiota intestinale viene già effettuata con successo nelle coliti ricorrenti da Clostridium difficile. E sono attualmente in fase di studio moltissime altre potenziali applicazioni, in ambiti clinici molto diversi: dalle malattie infiammatorie croniche intestinali, alle malattie neurologiche. Ecco, “Il nostro lavoro – dice Giovanni Cammarota, professore associato di Gastroenterologia alla Cattolica di Roma e responsabile della Unità di Gastroenterologia e Trapianto di Microbiota del Policlinico Universitario Gemelli IRCCS e coordinatore dello studio ha dimostrato che l’utilizzo di microbiota intestinale da donatore rappresenta un’opzione terapeutica promettente anche per la gestione della diarrea dovuta a TKI". “Grazie all’analisi approfondita del microbiota dei pazienti condotta da Nicola Sagata, del dipartimento di Biologia cellulare dell’università di Trento – aggiunge Cammarota - abbiamo dimostrato pure che i batteri per così dire buoni attecchiscono bene nell’intestino di chi riceve il trapianto, che quindi acquisisce la microbiologia del donatore. E l’attecchimento è la ragione della risposta clinica”. Un approccio efficace e sicuro Il trattamento con i TKI – commenta Ernesto Rossi, oncologo medico presso il Comprehensive Cancer Center della Fondazione Gemelli IRCSS e primo autore dello studio con Gianluca Ianiro, gastroenterologo - rappresenta una pietra miliare del trattamento dei tumori renali metastatici. Purtroppo spesso dà come effetto collaterale la diarrea, che non ha ad oggi un trattamento specifico, al di là della sospensione della terapia anti-neoplastica o della riduzione della posologia del farmaco. Il nostro è il primo studio in assoluto effettuato con finalità terapeutiche sull’uomo e ha dimostrato l’efficacia e la sicurezza di questo approccio”. Forse un giorno una pillola Ma la domanda è: quanto dura la risposta clinica? In altri termini, nel corso di una terapia con TKI, che può prolungarsi per mesi, è sufficiente un'unica infusione fecale per tenere sotto controllo la diarrea da farmaci? “Il nostro studio, che ha visto collaborare oncologi, gastroenterologi e microbiologi, è uno studio pilota – riprende Cammarota - apre la strada a una nuova via di trattamento della diarrea grave che affligge i pazienti in cura con TKI. È chiaro che la tempistica delle infusioni andrà studiata, per capire quando eventualmente ripetere il trapianto fecale e con quali intervalli per avere un effetto prolungato. Inoltre, una volta che avremo caratterizzato approfonditamente i batteri responsabili della remissione, nulla vieta di mettere a punto preparati batterici da somministrare per altre vie, per esempio tramite capsule orali, evitando così ai pazienti la colonscopia, che è comunque una metodica invasiva”. Sicurezza e riproducibilità “La preparazione e la gestione del materiale fecale da trapiantare – spiega il Maurizio Sanguinetti, Direttore del Dipartimento Scienze di laboratorio e infettivologiche del Policlinico Gemelli IRCCS - è un’attività non banale che deve essere condotta seguendo precise procedure. Per questo motivo il Laboratorio di Microbiologia, in particolare Luca Masucci e Gianluca Quaranta, ha certificato tali procedure nell’ambito dapprima della Certificazione ISO9001:2015 e poi chiedendo e ottenendo l’accreditamento del laboratorio al Centro Nazionale Trapianti. Il rispetto di queste procedure garantisce una sicura e riproducibile preparazione delle popolazioni batteriche che saranno poi trapiantate nei pazienti, in questo caso oncologici”. Altri tumori, e non solo Ma si può pensare di utilizzare la tecnica del trapianto fecale anche per altre patologie, oncologiche e non soltanto, per trattare però lo stesso sintomo? Cammarota: “Il nostro studio apre per la prima volta un nuovo possibile scenario di trattamento delle diarree indotte dalle terapie oncologiche. Certo sarà interessante valutare l’efficacia dell’FMT per il trattamento delle diarree indotte da tutti gli agenti terapeutici attualmente in uso in oncologia”. Microbiota per ottimizzare l’immunoterapia E rimanendo in campo oncologico, molti gruppi di ricerca sono impegnati sulla possibilità di utilizzare il trapianto di microbiota non solo per controllare gli effetti tossici delle cure ma per ottimizzare l’efficacia dei farmaci immunoncologici, cioè quelli che contrastano i tumori agendo sul sistema immunitario dei pazienti. “E’ così – conclude Cammarota - il senso è quello di usare infusioni di microbiota per migliorare gli effetti dei farmaci immunoterapici utilizzati nei pazienti con forme metastatiche di melanoma, di tumori del polmone o del rene. Parliamo di un ambito di ricerca interessante e promettente, su cui si sta lavorando molto”.
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