Fred Ramsdell, Nobel per la Medicina per le “cellule poliziotto”: "Devo tutto a un topo squamoso"

Cellule-soldato, killer, sistemi d’allarme, armi: per descrivere il sistema immunitario usiamo da decenni metafore militari. Ma una nazione in guerra perenne si vota all’autodistruzione: per vivere bene servono forze di pace. Il Nobel per la medicina di quest’anno premia, appunto, la scoperta di cellule capaci di tenere al guinzaglio il nostro bellicoso sistema immunitario perché possa proteggerci da virus e batteri senza però danneggiarci: sono le cellule T reg, individuate da Shimon Sakaguchi, Mary E. Brunkow e Fred Ramsdell. Proprio l’immunologo Fred Ramsdell, cofondatore dell’azienda Sonoma Biotherapeutics (che sviluppa appunto terapie cellulari basate sulle T reg), ci racconta la sua ricerca da Nobel e le promettenti applicazioni per debellare le malattie autoimmuni – come il diabete di tipo 1, la sclerosi multipla, l’artrite reumatoide, il morbo di Crohn – che si stima affliggano una persona su dieci.

A Stoccolma saranno in molti ad applaudirla. Ma non erano questi gli applausi che lei immaginava quando scelse “teatro” come corso di studi…

«Ho sempre amato il teatro. Ma non sapevo né cantare né ballare. Me la cavavo nel recitare, ma senza capacità di canto e ballo è difficile diventare un professionista. Dopo un paio di mesi da quella scelta, capii di aver fatto un errore – non avrei avuto di che vivere – e mi buttai sull’altra passione che avevo (oltre al calcio): la scienza. Scelsi immunologia perché avevo seguito una lezione entusiasmante su quel tema».

Nelle sue interviste lei ama ricordare che un incontro importante della sua vita è stato, a metà anni Novanta, quello con uno strano topolino...

«Il topo squamoso. Ha una storia particolare: negli anni Quaranta, quando con il Progetto Manhattan gli Stati Uniti lavoravano alla bomba atomica, nel laboratorio segreto degli Oak Ridge National Labs – ancora oggi si vede il vecchio cartello “Quello che vedi, senti e fai qui, quando vai via rimane qui” – si allevavano molti topi per sperimentare gli effetti genetici delle radiazioni sui mammiferi. Una delle linee era quella dei topi squamosi, detti così per il loro aspetto, che però era dovuto a una mutazione spontanea, non dovuta alle radiazioni. Quei topi vivevano solo tre settimane perché erano affetti alla nascita da quasi tutte le malattie autoimmuni esistenti: diabete, psoriasi, malattia di Crohn, e così via. Si capì che erano preziosi per la ricerca, anche se mancavano gli strumenti che abbiamo oggi e non si poteva fare molto: si continuò però a tenere in vita quella discendenza per oltre 50 anni. Nel 1994 io e Mary Brunkow fummo assunti dalla Darwin Molecular, finanziata dai fondatori di Microsoft Bill Gates e Paul Allen. Venivo dall’Ucla e dal National Institutes of Health, ma mi affascinava quell’azienda perché cercava innovazioni terapeutiche senza pensare ai ricavi a breve termine. Lì studiai i topi squamosi per capire quale fosse il loro gene difettoso, sperando di trovare la chiave per curare le malattie autoimmuni».

E l’avete trovato?

«Avevamo ristretto le possibili mutazioni a venti geni. Il genoma umano non era ancora stato sequenziato, e ci voleva tempo per analizzarli: tre mesi per ogni gene. Iniziamo con il primo, e non troviamo nulla. E così il secondo, e il terzo, e così via. Alla fine era proprio l’ultimo gene quello giusto. Eureka! Avevamo trovato il gene (Foxp3) che permette alle cellule T reg di calmare le cellule T “impazzite”».

Perché sono così importanti?

«Il nostro sistema immunitario ha armi molto potenti contro virus e batteri: come evitare che le rivolga contro le nostre stesse cellule? Una prima linea di difesa è l’immunotolleranza centrale. Nel torace abbiamo una ghiandola, il timo, che elimina i linfociti T difettosi, quelli che potrebbero attaccare le nostre cellule invece dei patogeni. Ma non basta: a questo primo filtro sfuggono molte cellule T difettose che girano per il corpo. È qui che entrano in gioco le T reg: circolano nell’organismo, scoprono le cellule T difettose e possono calmarle, disattivarle o rieducarle. Salvandoci dal “fuoco amico”, per così dire».

Potremmo descrivere le T reg come i “poliziotti” del sistema immunitario?

«È una semplificazione, certo, ma è utile. Tanto che un mio collega le chiama “volanti della polizia”. Impediscono alle altre cellule immunitarie di impazzire e attaccare il corpo. Evitano che diventino una “folla inferocita”».

Quali sono le possibili applicazioni di questa scoperta?

«Intervenendo sulle T reg di un paziente per potenziarle si potranno tenere sotto controllo malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide, il diabete di tipo 1, la sclerosi multipla, la colite ulcerosa. Si potranno ridurre gli effetti delle allergie e si potrà prevenire il rigetto dei trapianti con meno effetti collaterali degli immunosoppressori che si usano oggi. All’opposto, in certi casi possiamo ottenere effetti positivi se depotenziamo, localmente, le cellule T reg: è il caso di quei tumori che reclutano le T reg – o “corrompono”, per tornare alla metafora dei poliziotti del sistema immunitario – per non farsi attaccare dal sistema immunitario. È un campo ancora allo stato embrionale, ma fecondo: oggi sono in corso oltre 200 sperimentazioni cliniche in tutto il mondo».

So che come Sonoma Biotherapeutics avete appena pubblicato i primi risultati di una sperimentazione clinica per l’artrite reumatoide…

«Come sempre nei trial, si parte dai pazienti più malati. Noi avevamo pazienti per cui si sono rivelati inefficaci fino a dodici farmaci. Preleviamo le loro T reg, le ingegnerizziamo perché riconoscano specifici segnali nelle articolazioni infiammate, le moltiplichiamo in laboratorio e gliele reinfondiamo. Finora abbiamo visto che queste T reg sono sicure, raggiungono il tessuto, si attivano e riducono l’infiammazione. Nessuno è stato ancora curato, ma è presto: tra 12-24 mesi avremo un’idea più chiara del potenziale».

La sua scoperta nasce dalla ricerca di base, ma oggi negli Usa questi investimenti stanno diminuendo. Cosa ne pensa?

«Mi preoccupa molto. La ricerca di base esiste grazie ai finanziamenti pubblici: la linea di topi di Oak Ridge, mantenuta per 50 anni con soldi governativi, ne è un esempio. Anche la mia carriera, come quella della maggior parte degli scienziati, è nata da fondi statali. Per decenni il governo Usa è stato il motore dei progressi biomedici a livello mondiale, e vedere un arretramento è allarmante. Negli Stati Uniti cresce la sfiducia verso la scienza: se non la si capisce e non ci si fida, non la si finanzia. Per questo dobbiamo comunicare meglio il valore della ricerca. Un esempio concreto: negli anni 80 i pazienti con melanoma avanzato morivano quasi tutti entro 6–12 mesi; oggi oltre il 30 per cento sopravvive oltre 10 anni».

Lei è uno dei pochissimi scienziati che il comitato del Nobel non è riuscito ad avvisare per tempo. Ci racconta come è andata?

«Una premessa: tutti sanno che dalle telefonate che arrivano tra le 23 e le 6 del mattino non arrivano mai buone notizie: parenti che stanno male, incidenti, figli arrestati e così via. Mai buone notizie, tranne quella telefonata da Stoccolma: e io me la sono persa! Ero in mezzo alla neve in Wyoming, a 2.400 metri di altitudine, senza segnale telefonico. Così quando è stato dato l’annuncio si è detto che risultavo irreperibile. Siccome per vincere il Nobel bisogna essere vivi, mi hanno detto che a Stoccolma hanno anche indagato se per caso mi fosse successo qualcosa. Il giorno dopo, io e mia moglie siamo scesi a valle. A un certo punto lei ha esclamato “Oh mio Dio!”: siccome eravamo nel parco di Yellowstone, per un secondo ho pensato che avesse visto un grizzly. Invece aveva acceso il suo cellulare e visto i tanti messaggi arrivati nella notte da parte di amici e parenti che ci avvisavano del Nobel. Io ero incredulo e ho detto “Ma dai, sarà uno scherzo”. “Ma sono duecento messaggi, Fred” mi ha risposto mia moglie. “Se è uno scherzo è lo scherzo meglio orchestrato di sempre!”».

Perché era incredulo? Non mi dica che non sapeva quanto fosse importante la sua scoperta…

«Beh, certo. Però nel 2017 in Svezia mi avevano assegnato il premio Crafoord per la stessa scoperta. E il comitato di quel premio e quello del Nobel hanno molti membri in comune. Così, una volta vinto il primo, immaginai che non mi avrebbero più considerato per il Nobel. In modo semplicistico pensavo: “Ok, ora con la Svezia ho chiuso”. Invece, evidentemente, la Svezia non aveva chiuso con me».

Sul Venerdì del 5 dicembre 2025