Nati senza scudo: come i geni possono renderci vulnerabili

Perché alcune infezioni possono uccidere certe persone e lasciare del tutto indenni gli altri? Da che cosa deriva la maggiore vulnerabilità di alcuni individui alle infezioni e a specifici agenti patogeni? La risposta, secondo la scienza, è – anche ma non solo – nei nostri geni.

Chi si ammala e chi no

Negli ultimi decenni, i ricercatori hanno identificato centinaia di “errori congeniti dell’immunità”: sono mutazioni in più di 500 geni che alterano il funzionamento delle difese immunitarie, facendo sì che, a seconda di quante mutazioni abbia un individuo, il “paesaggio” che un virus o batterio incontra quando entra nel corpo umano assomigli ai bastioni di un’inespugnabile fortezza oppure a un territorio aperto e senza ostacoli agli invasori. È questa variabilità individuale, più che la natura del patogeno, che in molti casi decide chi si ammala gravemente e chi accusa solo pochi sintomi.

Mutazioni genetiche per un neonato su mille

"Si stima che le mutazioni che portano a un’immunità compromessa affliggano, in qualche forma, circa un neonato su 1000" spiega Jennifer Puck, docente di pediatria alla University of California di San Francisco. "A seconda dei ruoli dei geni mutati, le conseguenze possono essere trascurabili o molto serie. La più grave è l’immunodeficienza combinata grave (SCID): i neonati che ne sono affetti non riescono a combattere le infezioni e muoiono presto a meno che non abbiano un trapianto di midollo osseo o siano curati dalla terapia genica, con cui si possono correggere le cellule del midollo osseo. Per lo più gli “errori congeniti dell’immunità” portano a una aumentata vulnerabilità alle infezioni, ma possono anche causare, all’opposto, reazioni autoimmuni e un’elevata infiammazione".

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Mutazioni genetiche silenziate

C’è anche chi, pur avendo mutazioni nel gruppo di 500 geni, non risulta più vulnerabile della media: "Gli individui che hanno una copia sana e una copia mutata del gene, possono rimanere sani se “silenziano” la copia difettosa del gene impedendo al suo Dna di produrre Rna e quindi proteine. Ma non sappiamo ancora come questo accada" spiega Dusan Bogunovic, docente di immunogenetica alla Columbia University di New York. La scienza sulle imperfezioni nei geni dell’immunità non è ancora matura, anche perché non è da moltissimo che le si studia.

Ucciso da un batterio innocuo

A suonare il primo campanello d’allarme è stato un caso accaduto a Malta nei primi anni ’80: la morte di un bambino infettato da Mycobacterium fortuitum, un batterio onnipresente nell’acqua e nel suolo, considerato innocuo per la stragrande maggioranza delle persone. Solo dopo molte ricerche si capì che il tallone d’Achille, in quel caso, era genetico: una mutazione rendeva inefficace il recettore di una delle molecole più importanti della risposta immunitaria, l’interferone-γ, fondamentale per contrastare le infezioni e modulare l’infiammazione.

Il caso del Covid

E proprio gli interferoni e il corredo genetico che li esprime potrebbero aver avuto un ruolo nel decidere chi, durante la pandemia di Covid-19, è finito in terapia intensiva e chi invece ha superato senza danni l’infezione del virus: in uno studio su pazienti che hanno contratto la forma grave della malattia, l’immunologo Jean-Laurent Casanova della Rockefeller University di New York ha trovato nel 10% dei soggetti i “gemelli cattivi” degli anticorpi, ovvero gli autoanticorpi, che attaccano l’organismo e neutralizzano gli interferoni. Per Casanova la formazione degli autoanticorpi può essere dovuta a mutazioni genetiche. E questo è solo un esempio di come possa variare il danno legato agli “errori congeniti dell’immunità”.

Non tutte le mutazioni vengono per nuocere

A complicare il lavoro dei medici c’è poi il fatto che queste vulnerabilità possono essere molto selettive: alcune persone sono suscettibili ai micobatteri, altre all’herpes simplex, altre ancora al meningococco e così via. Non tutte le mutazioni, però, vengono per nuocere: alcune offrono una protezione, come la delezione del gene CCR5, che rende resistenti all’HIV (mentre varianti del gene FUT2 riducono il rischio di infezioni da norovirus).

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Un test genetico per i neonati

"Quello che stiamo scoprendo sugli errori congeniti dell’immunità mi porta a pensare che a tutti i neonati andrebbe fatto un test genetico: sapere in anticipo di avere un difetto nel sistema immunitario può fare la differenza tra la vita e la morte. Abbiamo molti farmaci che possono aiutare chi ha una condizione come questa a vivere una vita del tutto normale, ma è molto importante una diagnosi precoce per decidere le cure più opportune" spiega Bogunovic. "E in ogni caso dovrebbe diventare routine il sequenziamento genetico per adulti che accusino infezioni serie o insolite". Capire perché alcuni individui siano molto più vulnerabili di altri significa spostare lo sguardo dal patogeno all’ospite, e riconoscere che, spesso, la vera storia della malattia era già scritta nel corpo, molto prima del primo contatto con il germe.