Scoperti ‘i mille volti’ del Parkinson, per ognuno serve una terapia personalizzata

Non c’è solo una malattia di Parkinson, ma più gruppi e sottogruppi, sfaccettature di una patologia che non può essere curata da un solo farmaco. Questo è il punto centrale del risultato a cui sono arrivati i ricercatori belgi del VIB (Vlaams Instituut voor biotechnologie) e della KU Leuven nel loro studio, pubblicato su Nature Communications. Un risultato che apre le porte a un nuovo modo di guardare al Parkinson e alle cure da somministrare. In sostanza, hanno concluso gli autori della ricerca, “per i pazienti è possibile predisporre trattamenti terapeutici personalizzati”, una cura ’su misura’ che eliminerebbe probabili fallimenti per centrare l’obiettivo, che è quello di aprire la strada alla guarigione.

Il Parkinson

In Italia 300.000 persone soffrono di questa patologia neurodegenerativa. Quando si parla di Parkinson il riferimento va a un disturbo neurodegenerativo cronico e progressivo che di solito colpisce dopo i 50-60 anni. Interessa il controllo dei movimenti provocando tremore a riposo, rigidità muscolare, bradicinesia (lentezza) e instabilità posturale. Ma può generare anche problemi non motori come disturbi del sonno (fase REM), iposmia (riduzione olfatto), stitichezza, depressione, ansia e riduzione dell'espressione. A monte di questo disturbo c’è la perdita di neuroni dopaminergici e l'accumulo di α-sinucleina (corpi di Lewy).

La causa esatta è in gran parte sconosciuta (idiopatica), ma coinvolge una combinazione di fattori genetici e ambientali, come l'esposizione a pesticidi, solventi e idrocarburi. Entrano in scena geni diversi. Ma la lente d’ingrandimento con cui gli scienziati belgi hanno analizzato la patologia in questione, ha rivelato molto altro. “Nonostante sia classificato come un'unica malattia, il Parkinson può essere causato da mutazioni in molti geni diversi, che portano a meccanismi biologici sottostanti eterogenei”, hanno spiegato gli autori.

Questa complessità ha da sempre rappresentato una sfida per lo sviluppo di trattamenti efficaci, poiché le terapie mirate a una singola via metabolica potrebbero non funzionare per tutti i pazienti. In particolare, il nuovo studio rivela che queste forme geneticamente diverse di Parkinson possono essere organizzate in distinti sottotipi molecolari, e ciò porta alla necessità di ripensare la malattia come un insieme di condizioni correlate e apre la strada appunto ad approcci terapeutici ’su misura’ per i singoli pazienti. "Quando i medici esaminano la malattia, vedono i sintomi clinici, che unificano le persone che ne sono affette - spiega il professor Patrik Verstreken, del Centro di Neuroscienze VIB-KU Leuven -. Ma quando si guarda più a fondo a livello molecolare, si scopre che si suddividono in sottocategorie. E questo è importante perché, in sostanza, non esiste un farmaco in grado di colpire le diverse disfunzioni molecolari presenti in tutti i casi di Parkinson”.

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Lo studio

Come si sono mossi i ricercatori? Invece di partire da ipotesi su come diverse mutazioni genetiche potrebbero influenzare la malattia, hanno monitorato nel tempo il comportamento di modelli di moscerini della frutta portatori di mutazioni nei geni correlati al Parkinson e hanno utilizzato metodi computazionali e di apprendimento automatico imparziali per identificare i modelli. Così, lasciando che fossero i dati a guidare l'analisi, il team è stato in grado di scoprire raggruppamenti naturali della malattia in questi animali che non sarebbero stati evidenti utilizzando i metodi tradizionali basati su ipotesi.

"Siamo arrivati senza alcuna idea preconcetta su come una specifica mutazione avrebbe influenzato il nostro modello animale - sottolinea la dottoressa Natalie Kaempf, prima autrice dello studio -. Abbiamo sperimentato su animali con mutazioni in uno qualsiasi dei 24 geni diversi che causano la patologia e semplicemente monitorato il loro comportamento per diversi periodi di tempo". Svelata la struttura nascosta della malattia Questo modo di procedere ha acceso una luce in più sulla conoscenza del disturbo. Ha rivelato una struttura che in precedenza risultava nascosta all'interno della malattia, e ciò ha dimostrato che diverse forme genetiche si raggruppano naturalmente in sottotipi distinti.

“Abbiamo scoperto due ampi sottogruppi che possono essere suddivisi in cinque gruppi più piccoli di parkinsonismo”, precisa Verstreken. Quindi, abbandonando le ipotesi e lasciando che i modelli emergessero direttamente dai dati, lo studio ha fornito un quadro di riferimento efficace per comprendere la diversità biologica della malattia e orientare la ricerca futura verso interventi più precisi.

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Mutazione genetica individuata nel 15 dei pazienti

A prendere posizione sull’argomento è Fabrizio Stocchi, professore di Neurologia all’Università San Raffaele di Roma e direttore del Centro Parkinson e Parkinsonismi e disturbi del movimento dell'Irccs San Raffaele. Con una premessa: “La malattia di Parkinson è caratterizzata da diversi sintomi motori e non motori che si manifestano con diverse combinazioni e intensità: alcuni pazienti hanno tremore, altri prevalentemente rigidità e lentezza, altri depressione e precoci disturbi cognitivi - dice Stocchi -. Anche l’effetto dei farmaci differisce da paziente a paziente”. E precisa: “Già da diversi anni erano stati individuati dei fenotipi clinici con progressione più benigna o con progressione più rapida, le forme con tremore tendono ad essere più benigne delle forme acinetico-rigide. Gli studi genetici hanno poi dimostrato che circa il 15% dei pazienti ha una mutazione genetica che molto raramente può essere trasmessa. Queste mutazioni portano ad alterazioni enzimatiche che sono all’origine del processo degenerativo. Studi recenti hanno dimostrato che nel 30% circa dei pazienti hanno un enzima iperfunzionante che può portare allo sviluppo della malattia come nei pazienti con mutazione LRKK2. Queste scoperte hanno portato allo sviluppo e allo studio di farmaci mirati alla disfunzione degli enzimi individuati”.

Quanto allo studio belga, Stocchi sottolinea: “La ricerca condotta su animali da esperimento geneticamente modificati dimostra che, nonostante i sintomi clinici caratterizzino una sindrome unica, le cause di questa sindrome possono essere diverse. Lo studio ha dei limiti: è fatto su animali da esperimento ed ha preso in considerazione soltanto le forme genetiche e tra queste quelle più rare. La sua rilevanza però è indubbia perché dimostra che gli animali possono essere raggruppati in sottogruppi basati su alterazioni biologiche comuni”.

Verso farmaci mirati

“Queste ricerche, effettuate su pazienti - conclude Stocchi - possono portare a individuare dei gruppi biologici che potrebbero essere trattati con farmaci mirati e portare ad una terapia di precisione”. Il prossimo passo Scoprire che il Parkinson non è uno solo e che un solo farmaco per curarlo potrebbe essere del tutto inefficace, ha spianato la strada verso nuove tappe da raggiungere. “Ora sappiamo che esistono diversi tipi di malattia di Parkinson - sottolinea Verstreken -. Grazie a queste sottocategorie, possiamo esaminare i pazienti con specifiche mutazioni, ricercare biomarcatori altrettanto specifici e sviluppare farmaci mirati per ciascun gruppo." I ricercatori sono riusciti a curare il fenotipo del Parkinson in modelli animali testando diversi composti su sottogruppi differenti. Hanno inoltre osservato che i diversi sottogruppi rispondono in modo diverso ai diversi composti. “Quando abbiamo preso un primo composto che curava il sottogruppo A e lo abbiamo testato sul sottogruppo B, quest'ultimo non è stato salvato - conclude Verstreken –. Il nostro studio dimostra che è possibile creare farmaci specifici per un sottogruppo che abbiano effetti positivi e siano realmente specifici per quel target. E lo stesso principio può essere applicato ad altri tipi di malattie”.