Terapie cellulari più efficaci se si colpisce lo scudo di zuccheri intorno alle cellule malate

L’immunoterapia oncologica ha segnato l'inizio di una nuova era nella medicina, trasformando radicalmente la prognosi di patologie un tempo considerate letali attraverso l'impiego dei linfociti Car-T. Queste cellule del sistema immunitario, prelevate dal paziente e istruite in laboratorio per esprimere un recettore artificiale capace di riconoscere bersagli specifici, hanno già rivoluzionato il trattamento di leucemie, linfomi e mielomi. Non si può dire altrettanto per i tumori solidi. I carcinomi rappresentano infatti un territorio biologico estremamente ostile, dove la massa tumorale erige barriere fisiche e crea microambienti che rendono la sopravvivenza e l’infiltrazione dei linfociti una sfida di estrema complessità. In questo scenario, l’Unità di Immunoterapie Innovative dell’Ospedale San Raffaele di Milano, guidata da Monica Casucci, si pone all'avanguardia nello sviluppo di soluzioni capaci di scardinare queste difese. Qui, la ricerca condotta da uno dei componenti del team, Beatrice Greco, promette di far fare un passo avanti a queste terapie, affrontando uno degli ostacoli più insidiosi: la barriera biochimica che avvolge le cellule maligne.

L'intuizione alla base del progetto nasce da una scoperta maturata durante gli anni di dottorato di Greco e consolidata in una pubblicazione del 2022 sulla rivista Science Translational Medicine. “Abbiamo identificato la glicosilazione, cioè lo strato di zuccheri che riveste le cellule tumorali, come una barriera complessa che ostacola l’efficacia dei Car-T. Sebbene la glicosilazione rappresenti un processo fisiologico essenziale per il funzionamento di ogni cellula sana, nel tumore questo meccanismo risulta deregolato”, spiega Greco. “Questo rivestimento denso di zuccheri non solo crea una barriera che maschera il bersaglio antigenico del Car e impedisce la corretta interazione tra il linfocita Car-T e il tumore, essenziale per l’attività antitumorale, ma promuove anche l'attivazione di checkpoint immunitari che sopprimono l’attività dei linfociti T”. Il risultato è una paralisi dell'attività dei linfociti, che finiscono per esaurire la propria carica citotossica prima ancora di aver scalfito la massa tumorale. Se si riuscisse a fare breccia in questo scudo si aprirebbe la strada all’azione dei linfociti T che potrebbero quindi distruggere le cellule malate.

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Una costruzione precisa

Il meccanismo deve però essere preciso: i fattori de-glicolisanti, quelli cioè capaci di distruggere lo scudo di zuccheri, devono essere rilasciati esclusivamente all'interno della massa tumorale, in modo localizzato e autoregolato. Così si possono evitare tossicità sistemiche, poiché un rilascio indiscriminato andrebbe a intaccare la glicosilazione necessaria al corretto funzionamento dei tessuti sani. In questo modo, i linfociti modificati diventano strumenti programmabili, capaci di preparare autonomamente il terreno per l'attacco finale. Uno studio di ingegneria cellulare reso possibile anche dal finanziamento di Fondazione Roche: Greco è infatti una delle vincitrici della Bando per la Ricerca Indipendente che l’ente mette a disposizione ogni anno.

“I nostri studi si stanno concentrando sull’applicazione di questa strategia alle metastasi epatiche che si sviluppano da carcinoma del colon-retto, una patologia a elevata incidenza a livello mondiale. La scelta del bersaglio molecolare del Car è ricaduta sull'antigene Cdh17, una molecola di adesione epiteliale identificata e caratterizzata in un nostro recente studio”, spiega Greco. “Il target è promettente perché nelle cellule sane del colon è confinato nelle giunzioni intercellulari, risultando quindi inaccessibile. Tuttavia, durante la trasformazione tumorale, l'architettura cellulare collassa e la molecola viene esposta su tutta la superficie, rendendo il tumore visibile e aggredibile da linfociti Car-T ingegnerizzati per riconoscere Csh17”. Integrando la specificità del Car contro Cdh17 con la capacità di abbattere lo scudo di zuccheri, la ricerca mira a creare un sistema d'attacco sinergico.

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Una piattaforma universale

Sebbene il lavoro si concentri inizialmente sulle metastasi epatiche del carcinoma del colon‑retto, l’obiettivo delle ricerche condotte da Greco e dal gruppo di Casucci è sviluppare una piattaforma universale, estendibile ad altri tipi di carcinoma altamente glicosilati e difficili da trattare. “L'immaginazione del ricercatore rappresenta oggi l'unico vero limite alle potenzialità della manipolazione cellulare, che permette di superare contemporaneamente varie barriere imposte dal tumore”, sottolinea Greco. Il futuro della medicina traslazionale – quella che dal laboratorio arriva direttamente al letto del paziente – risiede proprio nella capacità di progettare cellule che non solo riconoscano il tumore, ma sappiano anche neutralizzarne attivamente le difese, aprendo una nuova via per la cura dei tumori solidi.