Godot, il progetto che indaga gli effetti sugli occhi dei farmaci anti-obesità

Sono diventati in poco tempo tra i farmaci più prescritti al mondo. Gli agonisti del recettore GLP-1, la classe cui appartengono semaglutide, liraglutide e tirzepatide, hanno letteralmente rivoluzionato la gestione del diabete di tipo 2 e dell'obesità. Perché abbassano la glicemia, favoriscono una perdita di peso significativa, proteggono cuore e reni. I dati clinici sono robusti e i benefici, per la stragrande maggioranza dei pazienti, superano di gran lunga i rischi. Eppure negli ultimi anni alcune (rare) segnalazioni – come quella recente del cantante britannico Robbie Williams - sollevano una domanda: questi stessi farmaci potrebbero, in alcuni casi, danneggiare gli occhi?

I danni alla retina

Qualche evidenza, in effetti, c’è. Alcuni studi osservazionali e i dati che provengono dalla farmacovigilanza internazionale hanno evidenziato un possibile aumento del rischio di retinopatia diabetica, di degenerazione maculare neovascolare legata all'età (nAMD) e di neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), una condizione che può causare perdita permanente della vista. Il problema, però, è che non si ha ancora certezza sul perché accada, e soprattutto quali siano le persone a rischio.

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Aspettando Godot

È qui che entra in gioco il progetto GODOT, grazie a un grant di 50 mila euro ottenuto da Fondazione Roche nell’ambito del Bando per la Ricerca Indipendente, la cui decima edizione raccoglierà progetti dal 4 maggio al 7 settembre 2026. GODOT è guidato da Giacomo Rossitto, professore associato di Medicina interna presso il Dipartimento di Medicina dell'Università di Padova, insieme al Dott. Federico Bernardo Rossi, studente del Dottorato di Ricerca in Ipertensione e Biologia Vascolare. Obiettivo del progetto, che coinvolge un team multidisciplinare composto da oftalmologi, diabetologi, endocrinologi e ricercatori di fama internazionale, è quello di studiare la correlazione tra l’assunzione di farmaci anti-obesità e il rischio di patologie della vista. E spiegare l’origine di quello che sembra un paradosso: gli agonisti del recettore GLP-1, infatti, sono noti per i loro effetti protettivi sui vasi sanguigni, giacché riducono l'infiammazione, migliorano la funzione endoteliale, abbassano il rischio cardiovascolare. Perché dunque, in alcuni pazienti, sembrano fare il contrario proprio nei capillari dell'occhio?

Il calo della glicemia

Una delle ipotesi più accreditate è che gli effetti acuti osservati nelle settimane successive all'inizio della terapia siano legati alla rapidità con cui questi farmaci abbassano la glicemia: un calo brusco potrebbe, in soggetti già fragili, innescare alterazioni transitorie a carico dei vasi retinici. Ma questa, spiega Rossitto, è solo una delle possibili spiegazioni, non l'unica.

I ricercatori sospettano infatti che il meccanismo alla base dei danni oculari sia una disfunzione dell'endotelio, cioè del rivestimento interno dei vasi sanguigni. In condizioni normali, l'endotelio produce sostanze che tengono i vasi "in equilibrio": da un lato molecole che li dilatano (come l'ossido nitrico), dall'altro molecole che li restringono (come l'endotelina-1). Se questo equilibrio si rompe, i vasi diventano instabili e possono danneggiarsi. I farmaci anti-obesità, specialmente nelle prime settimane di terapia, potrebbero alterare questo equilibrio nei vasi della retina, aumentando l'endotelina 1 e riducendo l’ossido nitrico.

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Una finestra sui capillari

Per verificare questa ipotesi serve una tecnologia di imaging molto avanzata: si tratta dell'Oftalmoscopia a Illuminazione a Pieno Campo con Ottica Adattiva (AO-FIO), uno strumento già disponibile presso l'Ospedale Sant'Antonio di Padova, in grado di fotografare i capillari dell’occhio con una risoluzione molto elevata senza bisogno di liquidi di contrasto o altri interventi invasivi. Uno strumento non nuovissimo ma che il finanziamento di Fondazione Roche contribuirà ad aggiornare dal punto di vista tecnico, consentendo di cogliere non solo le alterazioni strutturali, ma anche quelle funzionali.

Tre fotografie per cogliere i cambiamenti

Lo studio si propone di coinvolgere 68 pazienti adulti con diabete — divisi tra diabetici obesi e non obesi — tutti in procinto di iniziare per la prima volta una terapia con gli agonisti del recettore GLP-1. Ciascun paziente sarà valutato in tre momenti: prima dell'inizio del farmaco, una settimana dopo e a tre mesi dall'inizio. In ogni visita si eseguiranno l'imaging con ottica adattiva, un test con luce lampeggiante, con un semplice test da sforzo e con la somministrazione di un vasodilatatore a breve durata d’azione (per testare le risposte retiniche dipendenti e indipendenti dall'endotelio), un prelievo di sangue per misurare marcatori biochimici vascolari e una tonometria arteriosa periferica. “Le due fotografie ravvicinate, a una settimana e a tre mesi - aggiunge il ricercatore - ci permetteranno di distinguere quello che potrebbe essere un effetto acuto legato al calo della glicemia da un eventuale effetto più lento e prolungato che i farmaci esercitano sulla retina nel lungo termine”.

Uno sguardo al futuro

GODOT è uno studio pilota, ma è pensato per gettare le fondamenta di qualcosa di più ampio. “Se riuscissimo a comprendere a fondo le ragioni dei danni alla retina – conclude infatti Rossitto - sarebbe possibile, con altri studi più estesi, discriminare i soggetti a rischio da quelli che non hanno nulla da temere, e quindi immaginare strumenti di screening precoce, strategie preventive e, ancora più in là, nuove terapie per proteggere la vista dei pazienti diabetici e obesi in trattamento con gli agonisti del recettore GLP-1”.