Sistema immunitario, così le cellule Treg cambiano ruolo e finiscono per aiutare il tumore

Solitamente le cellule T regolatorie, in breve Treg, sono i guardiani del sistema immunitario. Ma dentro un tumore possono cambiare ruolo e addirittura diventare un vantaggio per la malattia, contribuendo a frenare le risposte di difesa dell'organismo. È quanto emerge da un nuovo studio, condotto dai ricercatori di Humanitas, che ha studiato le caratteristiche, funzioni e relazioni delle cellule T regolatorie, individuando una popolazione particolarmente interessante, quella CCR8+. I risultati, pubblicati sulla rivista Nature Communications, potrebbero così aprire la strada a nuove strategie per potenziare gli effetti dell'immunoterapia.

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Lo studio sulle Treg

Per comprendere meglio le caratteristiche delle Treg presenti nei tumori, i ricercatori hanno combinato diverse tecnologie, tra cui l’analisi dell’RNA delle singole cellule, la citometria a flusso spettrale e il sequenziamento del recettore delle cellule T (TCR). Questo approccio ha così permesso di analizzare le cellule da diverse prospettive, caratterizzandone sia i profili molecolari sia le relazioni tra le diverse popolazioni. Dalle successive analisi, svolte su 9 diversi tumori solidi, ossia carcinoma mammario, colorettale, polmonare, renale, ovarico, epatocellulare, endometriale, esofageo e colangiocarcinoma, gli autori hanno individuato una firma molecolare comune composta da 88 geni, caratteristica delle Treg presenti nelle neoplasie e più espressa rispetto alle altre popolazioni di linfociti T.

Treg: una firma comune, ma quattro popolazioni diverse

Dietro questa firma comune, tuttavia, si nasconde un quadro molto più complesso. L'analisi, infatti, ha mostrato che le Treg che si trovano nei tumori non costituiscono una popolazione uniforme: esistono quattro sottopopolazioni differenti per caratteristiche molecolari e funzionali, per distribuzione nei tessuti tumorali e per capacità di esercitare un'azione inibitoria. “Il nostro studio mostra quanto sia complesso e dinamico il compartimento delle Treg nel tumore”, ha commentato Enrico Lugli, coordinatore del nuovo studio. “La presenza di popolazioni diverse, caratterizzate da specifici stati di attività e differenziamento, suggerisce che queste cellule possano svolgere funzioni distinte all’interno del microambiente tumorale. Definirne le caratteristiche e le relazioni potrebbe quindi aiutarci a comprendere meglio la risposta immunitaria e a sviluppare strategie terapeutiche sempre più selettive”.

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L'origine delle Treg CCR8+

Tra le diverse sottopopolazioni appena individuate, i ricercatori hanno notato che le CCR8+ effettrici mostravano un elevato stato di attivazione e proprietà immunosoppressive. Per capire la loro origine e il rapporto con le altre Treg presenti nel tumore, gli autori hanno usato il TCR come una sorta di “cognome molecolare”, riuscendo così a riconoscere le cellule appartenenti allo stesso clone e ricostruirne le relazioni. Dalle successive analisi è emerso che le Treg CCR8+ non derivano semplicemente dalle altre Treg già presenti nel tumore, ma sarebbero legate alle cellule presenti nei linfonodi che drenano il tumore, un sito molto comune di metastasi tumorale. Questi risultati, quindi, potrebbero permettere di sviluppare strategie capaci di bloccare selettivamente queste cellule, evitando di colpire indiscriminatamente le Treg presenti nei tessuti sani, facendo del recettore CCR8 un possibile bersaglio terapeutico. Un'ipotesi che sarà testata in una nuova sperimentazione traslazionale. “Il trial prevede l’impiego di un anticorpo monoclonale anti-CCR8 innovativo e ancora in fase di sperimentazione, in combinazione con l’immunoterapia standard, nei pazienti con tumori solidi avanzati”, ha precisato Matteo Simonelli, che coordinerà la sperimentazione, sottolineando che lo scopo sarà proprio quello di identificare biomarcatori di risposta e meccanismi di resistenza alla terapia.