Ecco perché i nuovi farmaci anti-obesità potrebbero funzionare meglio per alcuni

La lotta a obesità e sovrappeso vive oggi una fase di profonda trasformazione grazie agli agonisti del recettore Glp-1, molecole capaci di indurre cali ponderali significativi. Tuttavia, l'esperienza clinica mostra una marcata variabilità: non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo al trattamento. Un nuovo studio pubblicato sulla rivista Nature offre oggi alcuni indizi sull’origine di queste differenze, identificando specifiche variabili geniche collegate sia all'efficacia terapeutica sia alla suscettibilità verso gli effetti collaterali.

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La genetica della perdita di peso

Sebbene farmaci come semaglutide, tirzepatide o il nuovo orforglipron abbiano dimostrato risultati affidabili in termini di perdita di peso, la risposta dell'organismo rimane soggettiva. Nel trial Select, che ha valutato l’efficacia dimagrante del semaglutide, in media i pazienti hanno riportato ad esempio un calo ponderale pari al 10% del peso iniziale. Un sottogruppo di persone (il 4,9% del campione), ha ottenuto però risultati molto più eclatanti, perdendo fino al 25% del peso iniziale. Mentre altri, il 32,2%, hanno sperimentato una perdita di peso inferiore al 5%. A parità di dosaggio i risultati possono quindi essere molto variabili, così come l’incidenza di effetti collaterali. È per questo che nel nuovo studio i ricercatori del 23andMe Research Institute hanno deciso di studiare l’influenza della genetica nella reazione individuale agli agonisti di Glp-1.

Lo studio su Nature

La ricerca ha analizzato i dati genomici di 28mila persone custoditi nel database di 23andMe (ex azienda dedicata ai test genomici personalizzati, oggi trasformatasi in una organizzazione di ricerca non profit), alla ricerca di varianti correlate a una differente risposta ai farmaci anti-obesità. I risultati mostrano che particolari polimorfismi genici influenzano non solo quanto peso si perde, ma anche l'intensità degli effetti avversi gastrointestinali, come nausea e vomito.

Gli effetti, va detto, non sono particolarmente rilevanti: una variante del gene Glp1R (che codifica per il recettore a cui si lega Glp-1) aumenterebbe infatti la perdita di peso sperimentata col farmaco di circa 0,76 chili in presenza di un singolo allele, e di un chilo e mezzo per portatori di due copie del gene. Un po’ più consistenti sembrano invece gli effetti dei geni sul rischio di sperimentare effetti collaterali: lo studio ha identificato due varianti del recettore, una collegata a un 57% di probabilità in più di vomitare in seguito all’assunzione del farmaco, e un’altra collegata a un 36% di chance in più di soffrire di nausea.

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Il ruolo dei geni nei pazienti diabetici

Trattandosi di associazioni relativamente deboli (in particolare per quanto riguarda l’aumento di efficacia dei farmaci), è difficile immaginare che l’analisi genetica troverà un posto nella gestione clinica degli analoghi di Glp-1. Almeno per ora. Le ricerche in questo campo, infatti, sono più vive che mai. Un altro studio recente pubblicato sulla rivista Genome Medicine, a cui ha collaborato l’Università di Parma, ha identificato ad esempio specifici geni capaci di prevedere una minore efficacia degli analoghi del Glp-1, focalizzandosi in particolare sui pazienti con diabete di tipo 2. In questo caso resta da stabilire se le varianti geniche abbiano un ruolo anche nella perdita di peso in persone non diabetiche, perché i dati con cui è stato effettuato lo studio non hanno permesso di stabilirlo.