Gli agonisti del recettore del Glp-1 (Glp-1Ra), come semaglutide e liraglutide, stanno rivoluzionando il trattamento del diabete di tipo 2 e dell'obesità, portando grandi benefici non solo nel controllo della glicemia, ma anche nella riduzione del rischio cardiovascolare. E una delle domande che i ricercatori si sono posti fin dall’inizio è la seguente: qual è il loro impatto sul rischio di tumori? Una domanda sempre più importante, vista la diffusione di questi farmaci, pensati per un uso cronico.
Cosa dicono gli studi sul rischio di cancro
A fare il punto è una ampia revisione degli studi disponibili, condotta da due ricercatori italiani, Edoardo Mannucci e Ilaria Dicembrini, professori di endocrinologia (ordinario e associato, rispettivamente) presso il Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche “Mario Serio” dell'Università di Firenze. Dall’analisi dei dati, pubblicata su Nature Reviews Clinical Oncology, emerge che non vi è una risposta univoca: per i tumori legati all’obesità sembra esserci una sostanziale riduzione del rischio, per altri non si hanno dati chiari, mentre per quelli della tiroide sembra confermato un aumento del rischio.
“Ecco perché, sebbene il quadro sia in generale rassicurante, il rapporto tra rischi e benefici va sempre considerato in base alle condizioni del singolo paziente”, puntualizza Mannucci a Salute.
Il caso del tumore all'endometrio
Un caso da sottolineare è quello del tumore dell’endometrio, dove questi farmaci potrebbero svolgere un ruolo protettivo. Il tumore dell'endometrio, infatti, è strettamente legato all'obesità e all'insulino-resistenza, perché l'eccesso di tessuto adiposo aumenta i livelli di estrogeni e stimola la proliferazione cellulare attraverso l'insulina. E, infatti, circa il 40% delle diagnosi è associata al sovrappeso. Gli studi indicano che i Glp-1Ra agirebbero in due modi: sia indirettamente, riducendo l'esposizione eccessiva agli estrogeni e migliorando la sensibilità all'insulina, e quindi eliminando i "carburanti" principali di questo tumore, sia interagendo direttamente con le cellule tumorali dell'endometrio, inibendone la crescita e stimolandone la morte programmata.
I dati clinici sono in linea con questa ipotesi: nelle donne con obesità e diabete, l'uso di questi farmaci è associato a una riduzione dell'incidenza del tumore uterino. Un recente studio real world condotto su donne con patologia uterina non maligna (come l’iperplasia endometriale) e pubblicato su Jama Network Open, inoltre, mostra un’associazione significativa tra l’uso di Glp-1Ra in combinazione con progestinici e una riduzione del rischio di carcinoma dell’endometrio del 66%.
Possibili effetti protettivi per altri tumori
L'effetto protettivo non sembra limitarsi all'utero. Esistono prove crescenti di una possibile riduzione del rischio anche per il tumore dell’ovaio, dove studi osservazionali mostrano una minore incidenza di questa neoplasia nei pazienti in terapia con questi farmaci. Lo stesso vale per il tumore dell’esofago e per quello del fegato, dove l’effetto (osservato in pazienti con diabete) è probabilmente legato a un miglioramento della steatosi epatica (il cosiddetto fegato grasso) e dello stato di infiammazione.
Per quanto riguarda il tumore del pancreas, nonostante i timori iniziali (dovuti alla presenza di recettori del Glp-1 sulla superficie di diversi tipi di cellule del pancreas, che quindi potevano essere stimolate a proliferare), i dati attuali non confermano un aumento del rischio. Anzi: suggeriscono possibili effetti benefici, soprattutto nelle persone con obesità.
Effetti protettivi meno chiari per il tumore del seno
Al contrario di quello che ci si potrebbe aspettare, gli agonisti di Glp-1 non sembrano ridurre il rischio di tumore del seno. O, almeno, i dati non sono così chiari. “In realtà questo fatto non ci stupisce - chiarisce Mannucci - perché il rischio di carcinoma mammario determinato dall’obesità è meno grande rispetto a quello dei tumori dell’endometrio e dell’ovaio. Inoltre, il carcinoma mammario è molto eterogeneo dal punto di vista biologico e non tutte le forme sono correlate all’obesità”.
Il rischio per la tiroide: facciamo chiarezza
La questione del rischio di tumore alla tiroide è più complessa e richiede una distinzione tra carcinoma papillare (il tipo più frequente) e carcinoma midollare (più raro). Per quanto riguarda quest’ultimo, l’alert per un possibile aumento del rischio era nato da studi sui topi, dove questi farmaci hanno causato tumori. Tuttavia, gli esseri umani hanno molti meno recettori Glp-1 in queste cellule rispetto ai topi, e finora non è stato provato un legame diretto nell'essere umano tra agonisti di Glp-1 e carcinomi midollari della tiroide.
Riguardo al carcinoma papillare, invece, alcuni studi hanno rilevato un numero superiore di casi nei pazienti trattati con i Glp-1Ra. Tuttavia, gli autori sottolineano l’esistenza di possibili bias: sapendo dell’eventuale rischio, i medici potrebbero prescrivere più ecografie alla tiroide, portando alla scoperta di noduli che altrimenti non sarebbero mai stati diagnosticati. D’altra parte è anche possibile che il rischio sia sottostimato, per l’esclusione dai trial clinici di chi presenta fattori di rischio. “Questi tumori hanno generalmente prognosi molto buona e una mortalità molto bassa, ma il possibile rischio va comunque tenuto presente”, commenta Mannucci.
Valutazione caso per caso
Ma come valutare il rapporto rischi/benefici? “Una persona con diabete ha un rischio elevato di gravi conseguenze e comorbidità cardiovascolari, e il rapporto rischi-benefici dei Glp-1Ra pende senza dubbi per i benefici - risponde l’esperto -. Lo stesso vale per le persone con obesità ad alto rischio di complicanze o con già delle comorbidità. Se però i farmaci si usano in modo improprio, in persone solo modestamente in sovrappeso, probabilmente non avremo alcuna riduzione del rischio cardiovascolare e dei tumori correlati all’obesità, a fronte di un possibile aumento del rischio del tumore della tiroide, seppur moderato. Il messaggio è che i Glp-1Ra sono farmaci formidabili, ma non sono cosmetici, e quindi non dovrebbero essere usati per uno scopo unicamente estetico”.
Quello che non sappiamo
Esistono poi altri tumori per cui non si hanno dati sufficienti per far pendere la bilancia da una parte o dall’altra, per esempio i tumori del rene, dello stomaco, del polmone, e quelli ematologici. Va inoltre detto, precisa l’esperto, che la revisione ha riguardato solo gli agonisti di Glp1 puri (ossia, non i farmaci più recenti, che hanno anche altri bersagli terapeutici, come tirzepatide), ma è verosimile che gli effetti siano simili. Saranno comunque necessari altri studi, e sul più lungo periodo, per colmare le lacune.
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