Un nuovo trattamento a base di mRNA e nanoparticelle lipidiche, la stessa tecnologia utilizzata per i vaccini anti-Covid, potrebbe offrire una soluzione agli uomini con una grave forma di infertilità, l’azoospermia non ostruttiva (NOA). Un gruppo di ricercatori dell'Università di Osaka (Giappone), in collaborazione con il Baylor College of Medicine (Usa), ha sviluppato un approccio pionieristico che consiste nel somministrare mRNA, il “messaggero” delle cellule, attraverso nanoparticelle lipidiche che prendono di mira specifici geni testicolari, ripristinando in questo modo la produzione di spermatozoi.
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L’innovativo trattamento, descritto sulla rivista Proceedings of the National Academy of Science, è stato testato con successo in topi con NOA, portando alla nascita di 26 cuccioli. “È un passo avanti pionieristico e potenzialmente ‘rivoluzionario’ nel campo della medicina della riproduzione”, commenta Giuseppe Novelli, genetista dell’Università Tor Vergata di Roma.
Infertilità
“Circa una coppia su cinque in tutto il mondo è affetta da infertilità e, in quasi la metà dei casi, dipende dall’uomo”, spiega Novelli. “L’azoospermia, la completa assenza di spermatozoi nell’eiaculato, colpisce il 10-15% degli uomini infertili. Circa il 40% dei casi di azoospermia - continua - è di tipo ostruttivo, trattabile con l’estrazione chirurgica convenzionale degli spermatozoi testicolari seguita da iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI), una tecnica di procreazione medicalmente assistita. Al contrario, l’azoospermia non ostruttiva (NOA), derivante da una spermatogenesi alterata, è significativamente più difficile da trattare. In alcuni casi è possibile estrarre spermatozoi direttamente dal testicolo mediante estrazione microscopica (microTESE). Nonostante questa tecnologia, il tasso di recupero degli spermatozoi rimane limitato (dal 30 al 50%)”.
Postini molecolari
Nei topi utilizzati per lo studio, il problema risiedeva in un gene cruciale, il PDHA2, la cui assenza causa un arresto meiotico, bloccando la spermatogenesi (il processo di formazione degli spermatozoi) sul nascere. Per superare questo ostacolo, il team scientifico ha ideato un'ingegnosa soluzione molecolare che utilizza le nanoparticelle lipidiche, le stesse usate nei vaccini anti-Covid, come sofisticati e microscopici “postini molecolari”.
Questi postini sono stati iniettati direttamente nei testicoli, portando con sé l’mRNA contenente l'istruzione genetica per produrre la proteina Pdha2, che mancava. Ma il vero “tocco da maestro” è stata l’aggiunta di un “interruttore” molecolare specifico (la regione 3’ UTR del gene Dsc1), il quale garantisce che il messaggio arrivi solo alle cellule giuste, ovvero le cellule germinali, quelle destinate a diventare spermatozoi, e non alle cellule di supporto. Questo sofisticato meccanismo assicura che la traduzione della proteina avvenga esattamente dove è necessaria per sbloccare il processo.
Cuccioli
I risultati sono stati straordinari. Due settimane dopo l’iniezione, la spermatogenesi, precedentemente bloccata, è ripresa. Dopo tre settimane, sono stati rilevati spermatozoi maturi e funzionali. L’utilizzo di questi spermatozoi tramite tecniche di fecondazione assistita (ICSI) ha portato alla nascita di ben 26 cuccioli sani e fertili, senza riscontrare alterazioni cromosomiche significative.
Sicurezza
Cruciale è l’aspetto della sicurezza. “La tecnica utilizzata minimizza i rischi, perché non impiega virus a DNA che potrebbero integrarsi nel DNA della cellula ospite e quindi trasmettersi alle generazioni (transgenesi germinale) future oppure attivare geni del cancro”, specifica Novelli. “Il modello utilizzato consente di consegnare mRNA, non un gene (DNA). L’mRNA funziona nel citoplasma della cellula e non entra mai nel nucleo, dove risiede il nostro DNA genomico. L’mRNA è una molecola instabile per sua natura. Una volta consegnato, viene tradotto in proteina per un tempo limitato (ore o giorni) - continua - e poi si degrada naturalmente. Questo fornisce un 'impulso' terapeutico temporaneo, perfetto per superare un blocco metabolico specifico (come la carenza di PDHA2, una delle cause genetiche di NOA, durante la meiosi), senza effetti genetici permanenti”.
Cambio di paradigma
Lo studio promette di rivoluzionare la cura dell’infertilità maschile. “Si passa dalla semplice diagnosi di NOA al provare a curarla”, sottolinea Novelli. “Anche se funzionasse solo per una piccola percentuale di pazienti con difetti genetici specifici, sarebbe una rivoluzione”, aggiunge. Questa scoperta non solo fornisce una solida prova di concetto per il trattamento dell'infertilità genetica maschile, ma stabilisce un paradigma per terapie geniche più sicure e precise. Per milioni di coppie che lottano per concepire, la molecola che ha guidato la lotta contro la pandemia, potrebbe ora diventare il messaggero di una nuova speranza riproduttiva.
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