Alzheimer, scoperto il meccanismo che regola la perdita delle sinapsi

Sinapsi, ovvero i “sentieri” che mettono in comunicazione i neuroni: una rete estremamente ramificata, plastica e complessa, che per funzionare bene deve essere manutenuta in modo appropriato, controllando e “potando” i sentieri danneggiati o inutilizzati. Per decenni, la ricerca scientifica sull’Alzheimer si è concentrata quasi esclusivamente su neuroni e sull’accumulo di proteine anomale, come la beta-amiloide, per spiegare i meccanismi della malattia; successivamente, l’attenzione si è estesa alle cellule immunitarie residenti nel cervello, la microglia, note per il loro ruolo di “spazzini”. Oggi, i ricercatori stanno comprendendo che anche un’altra vasta famiglia di cellule, la glia, per molto tempo relegata al ruolo di “semplice” supporto strutturale e nutritivo, partecipa attivamente a questa potatura sinaptica, in particolare con un gruppo di cellule dette astrociti: lo ha scoperto un team di ricercatori coordinato dall’Università di Padova, che in un recente studio pubblicato su Molecular Neurodegenerationha per l’appunto chiarito e esplorato in profondità le funzioni degli astrociti e il loro coinvolgimento nella progressione delle malattie neurodegenerative.

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Il ruolo inaspettato degli astrociti

Gli astrociti sono cellule a forma di stelle che lo studio ha riconosciuto come protagoniste attive nel mantenimento dell’equilibrio del sistema nervoso, chiarendo come fanno a riconoscere esattamente le sinapsi da eliminare. Fino a questo momento, i segnali molecolari alla base di questo “riconoscimento” non erano del tutto chiari: gli autori del lavoro appena pubblicato sono riusciti a isolare le terminazioni nervose (i cosiddetti sinaptosomi) e a osservare in vitro come gli astrociti siano in grado di fagocitarle, ovvero di inglobarle e poi degradarle. Un vero lavoro di pulizia, insomma.

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Il meccanismo e il sensore molecolare

Attraverso un vasto screening genetico che ha coinvolto quasi tremila geni, il gruppo di ricerca ha individuato un attore chiave in questo processo di fagocitosi: si tratta del recettore Ackr3 (Atypical Chemokine Receptor 3), espresso in modo abbondante sulla superficie degli astrociti. I ricercatori sono addirittura riusciti a “guardare in diretta” l’inglobamento, utilizzando frammenti di sinapsi marcati con un colorante, che quando venivano assorbiti dall’astrocita e finivano nei lisosomi (i componenti responsabili della degradazione cellulare) emettevano fluorescenza rossa. “Nel cervello, le sinapsi sono continuamente controllate per garantire che le reti neurali funzionino correttamente”, ha spiegato Laura Civiero, prima autrice del lavoro e ricercatrice al Dipartimento di biologia dell’Università di Padova. “Quando una sinapsi diventa danneggiata o non più funzionale, deve essere riconosciuta ed eliminata”. È proprio quello che fa il recettore Ackr3, che interagisce con un complesso formato da un lipide che affiora sulla superficie delle sinapsi e da una molecola segnale rilasciata dagli astrociti stessi. La parte più interessante è la relazione con la fisiologia della malattia di Alzheimer: “Il nostro studio”, prosegue Civiero, “mostra che, nella malattia di Alzheimer, gli astrociti possono contribuire a questo processo attraverso il recettore, che agisce come una sorta di sensore molecolare, riconoscendo un segnale presente sulle sinapsi alterate e guidando gli astrociti verso la loro rimozione”.

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I test sui modelli murini e le osservazioni umane

In sostanza, la scoperta suggerisce che nei soggetti con malattia di Alzheimer gli astrociti siano troppo “zelanti” nell’operazione di rimozione delle sinapsi, e questa iperattività porti a una perdita patologica delle connessioni. I ricercatori hanno analizzato campioni di tessuto cerebrale umano post-mortem, riscontrando un aumento della localizzazione del recettore e della molecola segnale nell’ippocampo (la regione del cervello deputata alla memoria) di pazienti con malattia di Alzheimer rispetto a soggetti sani di controllo; lo stesso aumento è stato riscontrato anche in vitro, su astrociti umani derivanti da cellule staminali pluripotenti indotte, e su topi con mutazioni genetiche associate all’Alzheimer. Riducendo geneticamente l’attività del recettore negli astrociti degli animali, si è inoltre registrata una diminuzione della rimozione delle sinapsi e un parziale ripristino delle funzioni cognitive, il che lascia ben sperare per futuri trattamenti basati su questo approccio. Ancora, gli scienziati hanno osservato che la limitazione dell’attività del recettore ha “protetto” i contatti tra i neuroni senza però intaccare l’accumulo delle placche amiloidi, il che suggerisce un’azione molto selettiva da parte di Ackr3.

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Le prospettive future

È opportuno sottolineare, però, che trattandosi di ricerca di base è ancora molto presto per ipotizzare traslazioni nella pratica clinica. In primo luogo, l’analisi sui tessuti umani ha coinvolto una coorte di composta da soli tre pazienti con Alzheimer e tre controlli sani; per quanto riguarda i modelli animali, sebbene come detto il blocco del recettore abbia migliorato i deficiti di memoria spaziale, non ha sortito alcun effetto benefico su altri sintomi comportamentali legati all’Alzheimer murino, tra cu i tratti legati all’ansia. Saranno necessari ulteriori e più ampi studi per comprendere se questo approccio possa avere effetto nel rallentare la progressione della neurodegenerazione e per chiarire in dettaglio quali siano i segnali a monte che innescano l’eccessivo rilascio del recettore e come questo si integra con gli altri meccanismi tipici della malattia.