Tumori: con gli antibiotici l’immunoterapia potrebbe essere meno efficace

Tra i fattori che possono influenzare l’efficacia dell’immunoterapia c’è il microbiota: è un dato noto da qualche anno tra gli addetti ai lavori e su cui si è concentrato un numero crescente di studi. Ma se il microbiota può influenzare l’efficacia dell’immunoterapia, che legame esiste tra antibiotici - che combattendo le infezioni batteriche colpiscono anche il microbiota intestinale - e immunoterapia? È questa la domanda cui ha cercato di rispondere un’ampia metanalisi internazionale, che ha esaminato i dati di quasi 100 mila pazienti trattati con immunoterapia. Il risultato mostra che il consumo di antibiotici si associa a un maggior rischio di morte e progressione della malattia. I dettagli sono stati pubblicati sulla rivista Cancer Cell.

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L’uso degli antibiotici nei pazienti con tumore

Gli antibiotici, ricordano gli autori - tra cui figurano ricercatori della Fondazione Policlinico A. Gemelli Irccs e dell'Università Cattolica - insieme a inibitori della pompa protonica e benzodiazepine, sono tra i farmaci spesso assunti dai pazienti oncologici. Nel caso dei pazienti trattati con immunoterapici, farmaci che mirano a risvegliare la risposta del sistema immunitario contro i tumori, si stima che circa il 30% assuma antibiotici (in molti casi anche a scopo profilattico, ricordano gli esperti). Alcune evidenze già in passato avevano collegato l’uso di antibiotici a una ridotta sopravvivenza nei pazienti trattati con immunoterapia: stavolta i ricercatori hanno indagato più a fondo il tema, con una metanalisi che ha considerato quasi 98 mila pazienti oncologici in trattamento con inibitori del checkpoint immunitario. La maggior parte di questi aveva malattia in fase avanzata ed era stata trattata per infezioni documentate a livello respiratorio o urinario (solo una piccola parte, circa l’11% li assumeva a scopo profilattico).

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I ricercatori hanno osservato che l’uso di antibiotici si associava a una ridotta sopravvivenza globale e ridotta sopravvivenza libera da malattia. Nello specifico, si osservava un aumento del rischio relativo di morte e progressione, maggiori del 49% e del 44% rispettivamente nei pazienti trattati con antibiotici. Un dato osservato per diversi tipi di tumori e confermato (solo con rischi relativi di poco più bassi) anche restringendo l’analisi alla popolazione di pazienti che si trovavano in un miglior stato di salute e dunque non imputabile, almeno in prima analisi, alla fragilità dei pazienti. Un’altra osservazione fatta dai ricercatori è che il legame tra antibiotici ed esiti negativi era più forte nel caso di assunzione nei due mesi precedenti l’inizio dell’immunoterapia. Ma parliamo, in ogni caso, di associazioni, stressano da più parti gli autori.

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Antibiotici e immunoterapia: un’associazione, non un legame di causa-effetto

“Questi numeri vanno letti con attenzione. Si tratta di un rischio relativo: indica che, nel periodo osservato, il rischio di morte tra i pazienti esposti agli antibiotici era circa una volta e mezza quello dei non esposti. Non significa che gli antibiotici aumentino del 49% la probabilità assoluta di morire - ha commentato Antonio Gasbarrini, Ordinario di Medicina Interna dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e Direttore Scientifico di Fondazione Policlinico Gemelli Irccs, tra gli autori della metanalisi - Allo stesso modo, il dato non indica che l’immunoterapia funzioni il 49% in meno: il confronto riguarda gruppi di pazienti diversi tra loro, non l’efficacia del farmaco, e misura un’associazione, non un rapporto di causa-effetto”. Questo legame al momento è l’unico dato che emerge dallo studio: “Dobbiamo ancora capire quanto questi risultati dipendano dalle condizioni dei pazienti e quanto, eventualmente, da un effetto biologico diretto degli antibiotici”, ha proseguito Gasbarrini. Studi clinici più approfonditi in futuro, che considerino anche le modifiche del microbiota durante le terapie - ha aggiunto Gianluca Ianiro dell'Università Cattolica del Sacro Cuore e della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli Irccs - aiuteranno a comprendere meglio la natura di questa associazione.

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Microbiota e immunoterapia: le direzioni della ricerca

Ci sono diversi meccanismi biologici che possono spiegare il legame osservato, ovvero esistono diversi possibili modi in cui gli antibiotici potrebbero compromettere l’efficacia dell’immunoterapia (e i ricercatori li elencano nel dettaglio). Questo fornisce un potenziale razionale in grado di spiegare i dati osservati, spiegano gli autori, ma sono per lo più dati estrapolati da studi sugli animali e da confermare negli esseri umani.

Mentre la ricerca prosegue su questo fronte, gli scienziati raccomandano un uso “oculato” degli antibiotici nei pazienti trattati con inibitori dei checkpoint immunitari, basato su fattori quali la conferma delle infezioni, la preferenza di antibiotici a spettro ristretto e valutazioni periodiche della necessità di trattamento. Accanto a un uso appropriato degli antibiotici, i ricercatori aprono le porte alla possibilità in futuro di modulare il microbiota intestinale per potenziare le risposte all’immunoterapia, per esempio attraverso diete ricche di fibre o trapianto fecali. “Dato che non sempre si può fare a meno di antibiotici, le terapie basate sul microbioma potrebbero attenuare la disbiosi indotta dagli antibiotici e preservare o ripristinare le risposte all'immunoterapia”, scrivono. Prima però, e concludono, saranno necessari nuovi studi per capire se questa può essere una strada davvero percorribile.