Tumore al colon-retto: così le metastasi al fegato bloccano il sistema immunitario

I tumori sono spesso abilissimi a sfuggire all’azione del sistema immunitario. Ma conosciamo solo in parte le modalità con cui ci riescono. Oggi, una nuova ricerca, coordinata dall’Irccs Ospedale San Raffaele di Milano, ci aiuta a far luce su un meccanismo con cui possono farlo: le cellule tumorali in alcuni casi producono quantità eccessive di una sostanza capace di mettere ko i linfociti T. Succede alle metastasi al fegato di tumore al colon-retto, spiegano sulle pagine di Science Advances i ricercatori, e averlo compreso potrebbe aiutarci in futuro a combattere sempre meglio la malattia, soprattutto con l’immunoterapia. Lo studio è stato finanziato da Fondazione Airc.

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Combattere le metastasi al fegato

La ricerca - condotta su campioni di tessuti tumorali, organoidi e modelli preclinici finora - si è concentrata sul tumore al colon-retto metastatico. Il fegato è uno degli organi spesso interessato da metastasi: si stima, spiegano gli esperti, che fino al 20% dei pazienti abbia metastasi all’organo alla diagnosi e fino al 60% ne venga interessato nel corso della malattia, complicando i trattamenti e compromettendo l’esito delle terapie. “Le metastasi rappresentano una delle sfide più complesse della ricerca oncologica, perché le cellule tumorali, una volta raggiunto un altro organo, interagiscono con un ambiente biologico diverso, che può favorire la loro sopravvivenza e renderle più resistenti ai trattamenti”, ha spiegato Giovanni Sitia, che insieme a Chiara Bonini e Luca Guidotti all’Irccs San Raffaele ha coordinato la ricerca: “Il fegato, in particolare, presenta caratteristiche immunologiche che le cellule tumorali possono sfruttare per sfuggire alle nostre difese. Comprendere come avviene questo processo è fondamentale per individuare nuove strategie terapeutiche: è proprio da questa esigenza che è nata la nostra ricerca”.

Troppo interferone e i linfociti T perdono forza

Il meccanismo individuato dai ricercatori è questo: la presenza delle metastasi induce un’eccessiva produzione di interferone (IFN-I, interferone di tipo 1), e questo si associa alla perdita da parte dei linfociti T in prossimità del tumore di una molecola, depotenziandone l'azione, spiega ancora Sitia. “Nei nostri precedenti studi preclinici avevamo dimostrato che gli interferoni utilizzati come farmaci possono proteggere il fegato dalla formazione delle metastasi, soprattutto nelle fasi iniziali della diffusione tumorale. Con questa nuova ricerca abbiamo scoperto che, quando le metastasi sono ormai sviluppate, la produzione persistente delle stesse molecole può invece contribuire a indebolire i linfociti che dovrebbero eliminarle”.

La molecola che sui linfociti T scompare in presenza di quantità eccessive di interferone è IFNAR1( IFN-α/β receptor subunit 1, una componente del recettore per gli interferoni) e i ricercatori hanno osservato che i suoi livelli di espressione possono aiutare a stratificare i pazienti in base al rischio. Nello specifico, quando questa proteina è presente ad alte quantità la sopravvivenza dei pazienti è maggiore, mentre bassi livelli di IFNAR1 si associano a un maggior rischio di morte.

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Possibili strategie per ripristinare l’azione del sistema immunitario

Gli scienziati hanno però dimostrato che è possibile superare questo blocco. Nello specifico, stabilizzare l’espressione di IFNAR1 - farmacologicamente o geneticamente - consente di recuperare la funzione dei linfociti T contro il tumore e di eliminare le metastasi (nei modelli preclinici). In questo modo la stabilizzazione di IFNAR1 può diventare “una strategia per trasformare il segnale persistente dell'interferone da barriera immunosoppressiva a vulnerabilità terapeutica”, scrivono nel paper.

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Ma le metastasi possono essere colpite anche sfruttando le CAR-T (ovvero linfociti T modificati per aggredire il tumore, in questo caso colpendo antigene carcino-embrionario, Cea, delle cellule tumorali), con un’efficacia maggiore quanto più elevati sono i livelli di interferone, ha spiegato Sintia. “Questo risultato ci suggerisce che, in futuro, potremmo sviluppare immunoterapie sempre più personalizzate, individuando i pazienti che potrebbero beneficiarne maggiormente sulla base delle caratteristiche biologiche del loro tumore. Siamo ancora in una fase preclinica, ma abbiamo identificato una strada promettente che merita di essere approfondita prima di poter arrivare a una possibile applicazione nei pazienti”. Anche tenendo conto per esempio, concludono gli esperti, che al momento le analisi sono state compiute su campioni derivanti da pazienti che hanno ricevuto trattamenti eterogenei e che resta da chiarire cosa possa influenzare l’espressione di IFNAR1.