Perché il grasso viscerale fa così male? Colpa dei macrofagi impazziti

Cosa trasforma il grasso da una riserva fondamentale di energia in un tessuto dannoso per la salute? Non è solo questione di volume: l’infiammazione cronica legata all’eccesso di grasso viscerale nasce infatti da una profonda riprogrammazione dei tessuti adiposi, causata dal malfunzionamento di uno degli elementi chiave del nostro sistema immunitario innato: i macrofagi. Cellule nate per ripulire i tessuti dai detriti cellulari, che in presenza di obesità si trasformano in potenti agenti pro-infiammatori che provocano insulino-resistenza, dislipidemia e diabete di tipo 2. A rivelarlo è un nuovo studio pubblicato su Cell Reports, che individua anche un fattore chiave del processo, ovvero l’enzima Mmp14 (metalloproteasi di matrice 14), un potenziale bersaglio con cui prevenire i danni metabolici del grasso in eccesso.

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Gli spazzini dell’organismo

La ricerca ha analizzato il comportamento dei macrofagi su modelli animali nutriti con diete ad alto contenuto di grassi. In condizioni standard, queste cellule risiedono nel tessuto adiposo per svolgere una funzione di sorveglianza e supporto al ricambio cellulare. Un elemento fondamentale di questa attività è l’enzima Mmp14 posto sulla loro membrana cellulare, che utilizzano per spezzare il collagene e farsi strada nella matrice extra-cellulare, alla ricerca di detriti e cellule morte da eliminare.

Le analisi hanno rivelato che in presenza di tessuto adiposo viscerale eccessivo, i macrofagi iniziano ad esprimere quantità elevate di Mmp14, alterando radicalmente il proprio comportamento. Anziché limitarsi alla ristrutturazione della matrice extracellulare, quando presente in eccesso l’enzima attiva infatti una cascata di segnali che scatena un’iperattività del sistema immunitario, con il rilascio di citochine infiammatorie che innescano un dannoso e persistente stato infiammatorio di basso grado. Non è tutto: i macrofagi in questo stato di alterazione funzionale modificano infatti anche il modo in cui processano i lipidi, smettendo di eliminarli, e iniziando ad accumularli al proprio interno, danneggiando così i tessuti circostanti (compresi quelli del fegato), e promuovendo ulteriormente lo stato infiammatorio.

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Le prospettive cliniche

Per confermare il ruolo centrale svolto da Mmp14, i ricercatori hanno fatto ricorso a un esperimento con topi geneticamente modificati per eliminare l’enzima dalla membrana cellulare dei loro macrofagi. Il risultato è stata una protezione quasi completa dai danni metabolici dell’obesità indotta dalla dieta: pur seguendo un regime ipercalorico, gli animali privi dell’enzima non hanno sviluppato resistenza insulinica, steatosi epatica (il cosiddetto fegato grasso), né forme severe di fibrosi del tessuto adiposo.

Non solo accumulo di grasso

L’obesità non va considerata dunque come un semplice accumulo di massa grassa, ma come una condizione in cui la risposta immunitaria locale altera il metabolismo a livello sistemiche. Pur non offrendo una soluzione immediata, la scoperta apre le porte a una prevenzione farmacologica mirata, che sposta l’attenzione dal grasso in eccesso alla prevenzione delle sue complicanze metaboliche. Bersagliare specificamente l’attività di Mmp14 potrebbe infatti consentire in futuro di ridurre il rischio di diabete di tipo 2 e delle altre complicanze dell’obesità anche nei pazienti che faticano a mantenere la perdita di peso nel lungo periodo.