Quali pazienti beneficiano di più dei nuovi farmaci anti-obesità?

I nuovi farmaci anti-obesità sono una rivoluzione, ma non per tutti. Alcuni pazienti vedono risultati incredibili nell’arco di qualche mese. Altri sperimentano una perdita di peso ben più contenuta, nonostante l’impegno e l’aderenza costante alla terapia. Come mai? Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su Gastroenterology fornisce oggi una prima risposta, identificando una specifica variante biologica dell'obesità che risponde con particolare intensità al tirzepatide, un doppio agonista di Glp-1 e Gip. Risultati che aprono la strada a una comprensione più profonda dei meccanismi di azione di questa nuova classe di farmaci, e che pongono le basi per l’ingresso della medicina di precisione anche nella lotta all’obesità.

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La ricerca

La risposta ai trattamenti farmacologici contro l’obesità può variare moltissimo da paziente a paziente. In media sono molto efficaci, ma se alcune persone possono arrivare a perdere il 20-30% e più del peso iniziale dopo un anno di terapia, altre vedono benefici molto più contenuti. E trattandosi di farmaci molto costosi, è facile scoraggiarsi quando i risultati stentano ad arrivare. Con il risultato che un numero elevato di pazienti abbandona la terapia dopo i primi mesi, con tutti i rischi di salute che questo comporta.

L’obesità però non è una patologia monolitica, ma un insieme di disfunzioni caratterizzate da meccanismi biologici differenti. In assenza di marcatori capaci di prevedere la risposta individuale, la prescrizione dei farmaci anti-obesità finora ha proceduto per tentativi ed errori. Identificare i fattori biologici che determinano la sensibilità alle molecole è quindi un passaggio fondamentale per ottimizzare le risorse e ridurre le complicanze associate all’eccesso di peso, come il diabete di tipo 2 e le patologie cardiovascolari.

Uno stomaco affamato

La ricerca dela Mayo Clinic ha analizzato un campione di 483 individui adulti affetti da obesità, classificando le caratteristiche fisiologiche e metaboliche di ciascun partecipante. Dalle misurazioni è emerso che circa un quarto dei soggetti condivide un quadro clinico ben preciso: una minore produzione spontanea di ormoni intestinali deputati al senso di sazietà, associata a uno svuotamento gastrico più rapido e a un maggiore senso di fame percepito dopo la consumazione dei pasti.

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Questo fenotipo, definito come una variante dell’obesità da “stomaco affamato” (hungry gut), si caratterizza per una durata ridotta della sensazione di pienezza gastrica. Gli individui appartenenti a questo gruppo tendono a consumare porzioni di cibo contenute durante i pasti principali, ma avvertono la necessità di alimentarsi con maggiore frequenza nell’arco della giornata. L’analisi del team di ricerca ha inoltre chiarito che la ridotta concentrazione ormonale dipende da un’alterata attività di sintesi delle cellule intestinali, escludendo invece un’influenza diretta da parte del microbiota intestinale.

I risultati

Sottoposti a un ciclo di trattamento di sei mesi con tirzepatide, i pazienti riconducibili alla variante dello stomaco affamato hanno registrato un calo ponderale medio pari al 21,5% del proprio peso corporeo iniziale. Al contrario, negli altri partecipanti la riduzione media si è fermata all’11,7%.“L'obesità è una patologia complessa sostenuta da molteplici distinti meccanismi biologici”, spiega Andres Acosta, gastroenterologo della Mayo Clinic che ha partecipato allo studio. “I nostri risultati indicano che è possibile iniziare a individuare quali pazienti hanno maggiori probabilità di rispondere a terapie specifiche, anziché considerare la malattia come un’entità unica”.

Le prospettive future

L’evidenza di una perdita di peso quasi doppia in un particolare gruppo conferma la possibilità di stratificare la popolazione dei pazienti in base a parametri metabolici misurabili prima dell’avvio della terapia. Un approccio mirato permetterebbe di indirizzare le risorse farmacologiche verso i soggetti con il più alto margine di beneficio atteso, puntando su strategie differenti per chi rischia di ottenere risposte parziali o insoddisfacenti. Prima che questo modello possa tradursi in linee guida vere e proprie, comunque, gli stessi autori dello studio sottolineano che saranno necessari ulteriori studi su coorti di pazienti più ampie, per confermare i risultati e indagare la presenza di altri fenotipi di obesità che potrebbero rispondere efficacemente a differenti molecole o ad altre terapie, come ad esempio la chirurgia bariatrica.